就在李自成正忙着在襄阳建立政权、清除异己时，张献忠冷不防地从安徽杀出，直奔武昌，并于崇祯十六年（1643）五月占领武昌，硬是从李自成口中抢走了这块肥肉。

崇祯十五年（1642），张献忠主要活动于安徽。他与“革、左五营”联手，局面虽不像李自成在河南那样轰轰烈烈，但尚能维持。没想到“革、左五营”见李自成声势浩大，便移师河南与其合营。张献忠因与李自成、罗汝才有着说不清的恩恩怨怨，自然就不肯去凑热闹。

由于“革、左五营”的离去，张献忠独木难支，明显感到官兵的重压，于是便准备重回湖广。不料朝廷看出了他的意图，拼命堵截合围，他只得又重返安徽潜山的天堂寨山区，以避其锋芒。此年十月，总兵刘良佐、黄得功率部偷袭潜山，把张献忠打了措手不及，十分被动。

崇祯十六年（1643）初，当张献忠获悉湖广的情况后，便再次决定进兵湖广。当时的湖广，实力已相当空虚，而且当时湖北麻城一带的民变已闹得十分厉害，形势对张献忠非常有利。

张献忠迅速率部西进，一举突入湖北，连克黄梅、广济、蕲州，大杀乡绅，深受百姓欢迎。三月初，张献忠攻下蕲水（今浠水），杀掉了是宿敌也是“恩人”的熊文灿的全部家族。接着，张献忠又克黄州。当时，麻城民变正闹得不可开交，从乱的奴仆已占据了县城。他们派人来邀张献忠。张献忠大喜之下，急率精骑飞赴麻城，并于四月初六日占领了麻城。麻城一下子就有五六万人投奔了张献忠。

当张献忠攻下罗田时，罗田诸生李时荣给张献忠献上了一条绝好的计策，建议张献忠乘势渡江，直取武昌。张献忠随即征调渔船，并于五月初五日遣先头部队于团凤洲渡江，攻下武昌县（今鄂城）。五月二十三日，张献忠率全军于鸭蛋洲过江。五月二十九日，张献忠抵达武昌城下，开始攻城。

武昌是湖广省会，江汉重镇。此城一失，则江汉肯定不保。然而，朝廷和湖广当局却始终没有在武昌认真设防，心存侥幸。至崇祯十六年（1643）春，武昌的形势已危如累卵，不仅西有李自成重兵压境，东有张献忠兼程而来，而且城中缺兵少饷，人心已经大乱，根本谈不上有真正的防守。

眼看张献忠就要到了，城中要员们这才慌了起来，想起要赶紧布阵设防，并寄希望楚王能拿出钱来，充饷养兵。于是，湖广布政司、按察使司、都指挥使司的官员们一齐来到楚王府，跪在楚王朱华奎面前，请他出借银两充饷，被楚王拒绝。家居的大学士贺逢圣，也去晋见楚王，恳求楚王出饷，可楚王竟拿出了洪武年间的一张椅子，说没有别的，只有此椅可佐军充饷。贺逢圣急得当时就哭了起来。直到城陷前没多久，楚王才拿出钱来招募承天、德安的溃兵，号称楚府兵，由楚府长史徐学颜统率。

当张献忠部抵达武昌城下时，道臣王扬基等弃城而走，楚府兵打开保安、文昌二门，纳城投降。参将崔文荣、长史徐学颜战死。大学士贺逢圣则用船载着家人赴墩子湖，沉湖自杀。

楚王朱华奎被俘。当张献忠看到楚府库藏的上百万金银时，叹息道：有这么多钱，竟不肯拿出来守城，朱胡子真是个庸人！最后，楚王被放入笼中，沉江而死。楚王宗室全部被斩杀！据说当时从鹦鹉洲到道士洑之间，浮尸蔽江，一片凄惨景象。

张献忠武昌得手，实力大增，便也学着李自成，在武昌建立起政权来。

他自称“西王”，住进了楚王府，并高树两面大旗，上书“天与人归”，“招贤纳士”。

他改武昌为天授府，江夏为上江县。铸“西王之宝”铜钱。设“五府六部”，分授周文江为兵部尚书，张其在为总兵前军都督，李时荣为巡抚，谢凤州为守道，萧彦为巡道，陈驭六为学道，周综文为天授府知府，黄元凯为黄州府知府，沈会霖为汉阳县知县等。

大概是张献忠曾读过一点书，所以颇有附庸风雅之意。他在黄鹤楼题诗，令部下附和。他还开科取士，录取状元、进士，并授以官职。在这方面，张献忠确实要比李自成强。

可是他的实力仍比不过李自成。虽然他乘左良玉等东下、李自成留驻襄阳的机会，轻取了武昌，占了大便宜，但心里仍不免发怵。据说李自成得知张献忠攻下武昌后，曾派人前往武昌，名为相贺，实则胁迫他归附。张献忠只得笑脸相迎，并赠送金银宝物。李自成受了礼，却没有作书回复。

张献忠担心李自成会前来火并，便于此年七月率大部离开武昌，南下湘赣。未料李自成最后却移兵河南，与孙传庭对垒，并没有前来。这一阴差阳错，倒让左良玉捡了便宜。他在张献忠撤离武昌后，于下游回师西向，一举占了武昌。武昌虽已是空城，但并不影响左帅吹嘘自己的恢复之功。

张献忠率兵南下，连克咸宁、蒲圻，向岳州（今岳阳）方向进发。原驻防城陵矶的偏沅巡抚李乾德、总兵孔希贵率兵进驻岳州。八月初五日，张献忠二十万大军猛攻岳州，李乾德、孔希贵以及监军道许璟溃退长沙。岳州被克。

二十三日，张献忠部进抵长沙城下。

当时长沙城中住着吉王，惠王也从荆州逃到此地。面对张献忠的大军，湖广巡按刘熙祚、偏沅巡抚李乾德、总兵孔希贵等临阵脱逃，护送两藩王退往衡州（今衡阳），投奔桂王。二十五日，因留守长沙的总兵尹先民、副将何以德、进士史可敬等投降献城，张献忠得以兵不血刃，占领长沙。

张献忠再克衡州。惠王、桂王、吉王等先退至永州（今零陵），张献忠部尾随而至。湖广巡按刘熙祚令官兵护送三位藩王退入广西，自己则死守永州，兵败被杀。

此后，张献忠部又连陷宝庆（今邵阳）、常德。

湖南承平日久，不知战事。张献忠至此，如入无人之境。湖南境内，仅有少数几地得以保全。辰州府（今沅陵）因土司兵守辰龙关（在沅陵县境内，是常德入辰州之要津）而未遭兵火。道州（今道县，属永州府）守备沈至绪战死，其女再战，夺回父尸，道州城也得以保全。

在湖南得手后，张献忠还东攻江西，陷吉安、袁州（今宜春）、建昌（今永修）、抚州（今抚州）等府，并分兵南进至广东南雄、韶州（今韶关）两府境内。

至崇祯十六年（1643）冬，张献忠已基本上控制了湖南全境，并占有江西一部分。他本人坐镇长沙，用从衡州桂王府上拆下来的建材造起了宫殿。此时，他已称自己的军队为天兵，而把大明朝称之为朱朝。为收买人心，他公开发布三年不征粮的命令，并大量任命降官。他还照例要开科取士，收罗文人。他甚至还礼贤下士，每到一地，则大索名士。如衡阳名士王夫之，就被他多次征聘，最后逼得王夫之只能毁容求避，而他居然也就放过了王夫之。

张献忠在湖南的举措，确实与从前大不相同。

当然，张献忠此番来到湖南，自然不会忘记他的老对手杨嗣昌。十一月二十二日，张献忠攻下常德，于是便以平南先锋的名义发布命令道：

“照得诛贼杨某，昔年曾调天下兵马敢抗天兵。某幸早死于吾刃矣。今过武陵，乃彼房屋、土田、坟墓在此。只不归顺足矣，焉何拴同乡绅士庶，到处立团。合将九族尽诛，坟墓尽掘，房屋尽行烧毁。霸占土田，查还小民。有捉杨姓一人者赏银十两，捉其子孙兄弟者赏千金。为此牌仰该府。”

杨嗣昌及其父杨鹤，不仅自己因剿抚而送命。死后还要连累祖宗、家族，真是惨烈。

此时的张献忠，不仅已稳占三湘，旁掠江西，而且还可以南下广东、广西，东出江西、福建，甚至可以直捣南京，尽占江南。然而，令人吃惊的是，张献忠竟最终放弃了湖南，又杀向了四川。

张献忠此举，令后人百思不得其解，至今仍是一个谜。