崇祯十五年（1642）十一月，李自成率部攻下了汝宁城（今汝南）。至此，河南黄河以南地区全部被攻陷。朝廷实际上已无法控制这一地区，也不再设官，而百姓们则纷纷结寨自保，或降农民军，或受朝命，并互相吞并。中原祸乱，至此为极！

李自成在横扫河南后，于闰十一月率部众四十万人，由河南南阳进入湖广，向襄阳（今湖北襄樊）进军。

当时据守襄阳的是左良玉部。左良玉在朱仙镇被李自成、罗汝才大败后，逃回襄阳。经一段时间的恢复后，此时又有部众二十万，号称三十万。不过朝廷只给饷二万五千人，其余的粮饷只能靠自筹。说是自筹，实际上就是搜刮甚至抢劫，因此给襄阳地区造成了极大的灾难。军民关系自然是形同水火，十分紧张。

此时的左良玉已非昔比，他再也不敢与李自成打硬仗。当他得知李自成、罗汝才大兵压境时，便于樊城造船，准备随时顺汉水退走东南。不料襄阳百姓对他已恨之入骨，竟放火烧毁了他的船只。左良玉闻讯大怒，下令抢掠民船，载运军资、家眷先走，自己则率部屯兵樊城高地，设阵布防，准备阻击。

李自成部抵达城下，先遭左良玉部火铳阻击，后经当地百姓指点，绕过左良玉部防线，渡过汉水，攻击樊城。左良玉见势不妙，于十二月初三日拔营东遁，樊城随即沦陷，襄阳也于次日被攻占。郧阳巡抚王永祚护送襄、唐二王之子弃城而走。樊城、襄阳之战，充分显示了人心向背对战争所起的巨大作用。当时的百姓，已对朝廷失去信心，甚至是痛恨万分，人心思乱，一见风吹草动，便纷纷闻风而动，反过来支持农民军。

十二月十四日，农民军占领荆门州（今荆门），偏沅巡抚陈睿谟此前已护送惠王朱常润等弃城而走荆州。十六日，农民军占领荆州（今江陵），执杀湘阴王全家。陈睿谟则护送惠王逃往岳州（今湖南岳阳）。荆州被占前，豪绅陆师贽曾主张抵抗，却无人响应，只得自杀。当时荆州城内的士绅百姓都纷纷迎接农民军入城。后人有人感叹道：

“荆州有兵，有炮，有坚城，生齿百万，但无人固守，拱手让贼！”

在荆州得手后，农民军又攻击承天府（今钟祥）。承天府在明代有特殊地位。嘉靖皇帝的父亲兴献王朱祐杬的封地就在这里。当时因武宗元无子，兴献王之子朱厚熜得以继大统，做了皇帝。从此，钟祥就被视作龙潜之地，加上兴献王墓地（即献陵）在此，于是被升格为承天府，并设有二卫防守。当时，湖广巡抚宋一鹤、巡按御史李振声、总兵钱中选等都在此驻防。

左良玉率部从襄、樊撤退后，也曾到过承天。饥兵抢掠，左良玉便向巡抚宋一鹤请饷。巡按御史李振声便说：左兵太多，何以给之？即使有粮，也不如养承天之民自守！宋一鹤于是拒绝供饷，闭门不纳。左良玉大怒，下令抢劫后率部扬长而去。如果左良玉部能呆在承天，情况或许会有所不同。

崇祯十六年（1643）正月初一日，农民军攻克承天府。巡抚宋一鹤自杀，巡按李振声被俘，总兵钱中选战死，钦天监博士杨永裕投降。李自成令改承天府为扬武州。

巡按李振声也是米脂人。由于与李自成同姓同乡，被俘后颇受优待。李自成把他留在营中，称其为大哥，百般劝降，并授其为兵政府侍郎。但李振声始终不为所动，甚至还想有所图谋，最终被处死。

承天被占后，农民军想发掘献陵地官，图谋财宝，不想突然雷雨大作，并击死数人，只好作罢。据说罗汝才知道此事后，认为天命依然未改，于是便与李自成起了二心。

农民军攻克承天后，继续东进，连克潜山、京山，并于正月十五日占领汉川县。此地离省会武昌只有一百余里，且可由汉水顺流直达。

武昌大震！

当时左良玉部已在武昌。由于兵饷缺乏，左良玉曾去见过楚王，并说只要给我十万人饷，我就可保武昌无忧。楚王不肯答应。此时见李自成大军逼近，左良玉开始抢掠大量民船，于十八日向九江撤退。从此以后，左良玉部便没有与李自成交过手。

正月十八日，农民军攻占汉阳府城，并随即发动渡江，攻打武昌。由于风急浪大，农民军又多为北方人，不习水性，渡江失败。二十一日，李自成经云梦返回襄阳。当时武昌实力空虚，根本抵挡不住，幸好李自成主动撤兵，否则必陷无疑。

没想到这一撤，倒让张献忠捡了个大便宜。到五月，张献忠未费多大气力便攻占了武昌。

李自成自十五年（1642）闰十一月进兵湖广，至此只用了三个月，便把湖广长江之北的襄阳、荆州、承天、汉阳、德安、黄州等府统统攻陷，仅剩下郧阳一府。郧阳府守将王光恩，原也是陕北的农民军首领，后降朝廷。此时他死心塌地守城，誓不投降，弄得攻城的刘宗敏也没有办法，最后只好不了了之。

李自成回到襄阳后，便开始组建政权。据说当时有人向李自成劝进，牛金星认为不可，于是，李自成改襄阳为襄京，设奉天倡义文武大元帅府，自任文武大元帅，并分设官职：

设丞相一人，由牛金星担任。下设吏、户、礼、兵、刑、工“六部”，分别由喻上猷（进士、原御史）、萧应坤（进士、原江西布政使）、杨永裕（进士、原钦天监博士）、李振声（进士、原巡按御史，李振声实际上未降，其职后由丘之陶接任）、邓岩忠（贡士）、姚锡胤任侍郎。

外官则设防御史、府尹、州牧、县令等职。当时李自成设官的地区，大致有河南的开封府（改称扬平府，治在禹州，今禹县）、南阳府、信阳府、汝宁府，湖广的承天府（改称扬武州）、荆州府、德安府（改称安陆府）、襄阳府等。后来其势力又扩大到长江之南。

李自成同时对军队进行了整顿和改革。他把部队划分成两种：一是攻城略地的“五营”，一是镇守之地方军。

“五营”设权将军二人，即田见秀、刘宗敏。田见秀负责提督诸营，刘宗敏则负责中权亲军。刘宗敏所辖的中权亲军设有：

帅标正威武将军张鼐（有人称张鼐就是李双喜的本名），威武将军党守素副之；

帅标左威武将军辛思忠，果毅将军谷可成副之；

帅标右威武将军李友；

帅标前果毅将军任继荣；

帅标后果毅将军吴汝义。

田见秀提督的诸营设置分别为：

左营：制将军刘芳亮，左果毅将军马世耀，右威武将军刘汝魁。

右营：制将军刘希尧，左果毅将军白九鹤（一作白鸠鹤），右果毅将军刘体纯。

前营：制将军袁宗第，左果毅将军谢君友，右果毅将军田虎。

后营：制将军李过，左果毅将军张能，右果毅将军马重僖。

除“五营”以外，李自成还建立一支分镇各地的守卫部队。他依据先守襄阳，次及承天、德安，再渐及汝宁的宗旨，设卫置帅，分驻各地。主要有：

襄阳卫，由左、右威武将军高一功、冯雄驻守襄阳；

通达卫，由制将军任光荣，左、右威严将军蔺养成、牛万才驻守荆州等地；

杨武卫，以果毅将军白旺、威武将军谢应龙等驻守安陆、汉川等地；

汝宁卫，由威武将军韩华美驻守信阳；

均平卫，由果毅将军周凤梧驻守郑禹二州。

在政权建设的同时，李自成用血腥手段清除异己，以独揽大权，建立起自己的绝对权威。

首当其冲的是曹操罗汝才、革里眼贺一龙。

曹操罗汝才是最早的陕北农民领袖之一，实力较强。在李自成陕西大败而躲入山中不敢露面时，罗汝才却与张献忠一起，正闹得红火。后因与张献忠合不来，罗汝才便与李自成合营，横扫河南，又下湖广，其贡献和实力并不比李自成逊色。李自成自封“奉天倡义营文武大元帅”时，也给罗汝才封了一个“代天抚民德威大将军”，但罗汝才无权向全军发布号令。

革里眼贺一龙，则是“革、左五营”的领头人物。他与老回回马守应一起，领导“革、左五营”长期活动在安徽。即使在李自成被击溃、张献忠、罗汝才投降这一最艰苦的时期，他们也从未动摇。“革、左五营”基本上是独立作战的，曾与张献忠联过手，后见李自成在河南打得顺手，便移师河南与他联手，直至湖广。“革、左五营”的实力仅次于当时的李自成、罗汝才。

李自成要独揽大权，必须除掉罗汝才、贺一龙等人，因为罗、贺等人也是实力强劲的竞争者。当时的形势是，要么三支力量散伙，重新各自为战，要么决出胜者，统率全军。于是李自成便先下手为强，抢先动了手。

具体详情，不得而知。据说在此年的三月初，李自成在安排妥当后，邀罗汝才、贺一龙到老营赴宴。罗汝才借故未去。而贺一龙却应邀而至，被乱刀杀死。第二天一早，李自成亲率精骑百人，谎称有事相商，杀罗汝才于其卧室，随即宣布其罪状（自然是通敌），安抚其部众。

罗、贺的部众虽有不少叛逃的，但大部仍在，被收编进李自成营中。老回回马守应当时正在率兵攻打澧州（今湖南澧县），闻讯大惊，不敢再回到李自成的身边。李自成百般拉拢，授其“永辅营英武将军”之号，并送他一颗重四十八两的金印，却都被拒绝。马守应最后病死，其部众大多归了张献忠。革、左五营的其他三位首领，即左金王贺锦、治世王刘希尧、争世王蔺养成，则乖乖地做了李自成的部下。

不久，李自成还纵兵消灭了活动于河南的小袁营，其首领袁时中被杀。

至此，李自成已是大权独揽的农民领袖了。他也拥有了争天下的实力了。