1863年7月，英国派遣军舰7艘驶抵鹿儿岛，要求萨藩解决生麦事件问题。[334]谈判破裂，英舰炮击鹿儿岛。萨藩击退英舰，但自己也损失很重，鹿儿岛大半市街被毁于萨英战争。由此，萨藩认识外国武力强大。藩论转向开国，逐步接近英国，购买武器，增强军备，要求摆脱幕府对生丝贸易的垄断，独立开展对外贸易。

1864年初，幕府公武合体派的参预会议上，维护独占对外贸易的幕府与反对垄断的萨藩冲突，导致参预会议解体。这表明公武合体运动已趋没落。此后，幕府由强硬派小栗忠顺掌权，在法国公使罗休支持下，顽固维护旧体制，蔑视诸藩联合政策。[335]罗休更策划勾结幕府再次征讨长州藩。在此局面下，萨藩以西乡隆盛和大久保利通为首的激进派逐渐占了上风，实行“割据富国”，走向倒幕。这一方案是五代友厚和松木弘安（寺岛宗泽）提出的。他们曾在萨英战争中被英俘虏，后去英国留学，并遍访欧洲各国。在对比国内外大势后，主张开国。并建议组织“商社”，与上海直接进行贸易；购买外国机械、武器；选派留学生学习国外先进技术等。[336]他们进而否定幕府政治，主张“天下列藩统一意志，发起国政大改革”，设立上下两议院。实际要把改革推向全国，建立以天皇为中心的强藩联合政权。萨藩沿着西乡和五代等人的路线，积极展开外贸和藩际贸易；聘请外人教授制糖技术；购入外国舰船17艘（数量居各藩之首）和大量武器；实行军制改革，按英制改组军队，增强了经济和军事力量，成为倒幕派的新据点。

土佐藩一直由公武合体派掌藩政，藩主山内容堂，更坚定佐幕，但藩士中开国派吉田东洋等力谋富国强兵。倒幕派各藩又逐渐强大，山内也不得不亟谋自强。根据后藤象二郎的建议，设立开成馆，办新政。藩厅大力发展商品经济，贷款给生产者，农产品生产多样化；发展造纸、樟脑业，产品由政府专卖。还在长崎、大阪建立商馆，进行外贸；购买舰船、铸炮输入武器弹药，加强军备。由此，山内为幕府所忌，屡受惩处，在倒幕派影响下，态度转向促使幕府自发将政权归还皇室，即所谓大政奉还。