东汉开国以后，迫于国力原因不得不对匈奴侵扰采取守势，并放弃了西汉时期的国土西域。而东汉反击匈奴的战争，是从公元73年时开始的。担当这个重任的就是汉明帝时的大将军窦固。东汉兵分四路，对北匈奴展开全面进击。但北匈奴早有防备，匆匆与汉军接战后即后撤，汉军仅斩敌数千人，未能达到重创北匈奴的目的。但此战的一个重大收获是，一位年轻的行军司马大胆地提出率军奇袭的策略，采取大迂回奔袭，成功占领匈奴南进的要道——新疆伊吾。这个年轻的行军司马，就是后来再度拓通西域的班超。这个胜利在当时有着非同小可的意义：伊吾的丢失，使匈奴失去了南进中原的跳板。此战之后，匈奴对汉地的侵扰变得非常困难，得到伊吾的东汉却打开了走进西域的第一扇门。

班超

比起西汉的张骞，班超拓展西域最大的困难就是领导经常不待见。在明帝、章帝两朝，东汉政府对于恢复西域的决心始终不坚决，每次班超游走列国，成功恢复西域后，东汉政府往往因为匈奴的突然入侵又主动放弃西域，甚至拒绝救援驻扎在西域的东汉军队。比起张骞凭借着国家强有力的支持，班超凭借的更多是东汉的大国影响力，以及自己卓越的口才和行动力。他用自己的力量团结西域各族百姓，共同对抗匈奴。面临这般的艰难，他自己也曾想过放弃。汉章帝在位时，匈奴大举入侵西域，东汉政府命令班超撤回。万念俱灰的班超走在回家的路上，一路遇到西域王侯百姓们争相挽留。当时忠诚于汉朝的疏勒王抱着班超的腿大哭不止。西域的王公贵族们拦在班超回去的路上，用自尽的方式劝阻班超，最终也坚定了班超的决心：即使没有朝廷支持，他也要用自己的力量为东汉保住国土。

从公元75年开始，班超开始了他在西域最艰难的孤军奋战之旅。没有部队，就招募当地人为兵；没有粮食，就带着部下在当地屯垦种粮食；没有武器，就自己制造武器；没有盟友，就四处活动寻找盟友。他的努力终于收到了成效，到公元95年，随着最后一股反汉势力鄯善国臣服，西域大地终于重新归于汉帝国的版图之下。这时候他已因大功被封为定远侯，后来的“班定远”之称就是由此而来。

耿恭

在东汉经营西域的过程中，还发生过一场悲壮的战争。公元73年，北匈奴大举进犯西域，东汉帝国消极防守，不思救援。但留守西域的汉军的抵抗却格外壮烈。将领耿恭率领两千士兵坚守疏勒城，在箭矢消耗殆尽、断水断粮的绝境之下，面对数倍于自己的匈奴军的围困，依然不屈不挠，死战不退。其慷慨壮烈，连北匈奴单于都大为敬佩，一度主动劝降耿恭，允诺要把女儿嫁给他。但耿恭不是李陵，不但严词拒绝了匈奴人的利诱，甚至杀掉劝降之人表示死战之心。恼怒之下，北匈奴对疏勒城发动猛烈的进攻。

为了营救这支部队，已经决定放弃西域的东汉还是派出了七千大军。这支部队由名将范羌率领，长途奔袭后终于赶到了疏勒城，成功击溃了匈奴的围城部队。两支汉军会师之后，当场“涕泪交流”。此后经过数日跋涉，范羌护送着这支英雄部队回到中原。进入汉地后，耿恭部原先的两千汉军此时竟然只剩下十三人。

耿恭，生卒不详，字伯宗，东汉将领，东汉开国功臣耿弇的侄子。多次与北匈奴作战，保卫西域。后因违忤外戚马防，坐罪下狱，免官回乡。

赵苞

东汉灵帝时期宦官专权，尤其是“十常侍”把持朝政。然而十常侍之一的宦官赵忠虽然自己作恶多端，却出了一个好弟弟，这就是东汉晚期铁血将军赵苞。性格耿直的赵苞因鄙视其兄的所为，多年不与赵忠往来。他本人更是兢兢业业，常年为东汉戍守边疆。他的母亲和妻子也都为他做出了表率。汉灵帝年间，担任辽西太守的赵苞接母亲妻子至辽西团聚，孰料半路被长期侵扰辽西的鲜卑人掳走。鲜卑人意图以赵母为人质逼迫赵苞投降，赵母却在两军对阵时慨然对焦急万分的儿子说：“每个人都有自己的命，你不要管我，记住你的守土之责。”赵苞忍痛进军，将这支鲜卑军彻底剿灭，但其妻母也在战斗中遇害。事后得知消息的赵苞当场呕血数升，死于军中。忠孝不能两全，不是一句简单的话，而是赵苞作为军人刻骨的伤痛。