公元200年，孙策在打猎时遇刺，伤势很重，他于临危之际把张昭等人请来，把弟弟孙权托付给他说：“中国方乱，夫以吴越之众，三江之固，足以观成败。公等善相吾弟！”（《孙破虏讨逆传》）孙策又叫来孙权，亲自为他佩上印绶。二十六岁的孙策在东吴政权刚刚草创之时死去了。当时，孙策到江东时间不长，威望还不是很高，江东人心还没有完全归顺他，他实际控制的地方只有会稽、吴郡、丹阳、豫章、庐陵五郡，在深山险阻之地还盘踞着许多反叛势力。所以孙策突然死去，江东人心惶惶，各处的英雄豪杰和寄居江东避乱的士人都在观望形势，一些反叛势力也乘机蠢蠢欲动，局势非常严峻。在此危急关头，张昭迅速果断地执行了孙策的遗命，率领群僚拥立孙权，他把孙权继位之事一面上报朝廷，一面通告所属州郡，同时严令各地统兵将校各奉职守。孙权这时才十八岁，他伤悼哥哥之死，整天悲伤哭泣，无心料理政事。张昭劝孙权说：“孝廉，现在难道是哭的时候吗？如今群雄角逐，盗贼遍地，局势如此危急，你怎么能够像普通百姓居丧那样一味伤泣呢？你应该承担起哥哥留下的重任，把他的事业发扬光大，那才不愧为他的继承者啊。”于是，张昭为孙权换掉丧服，亲自扶他上马，出外巡视军队。孙策的部众看到孙权前来巡视，知道江东有了新的领袖，都安下了心。曹操表孙权为讨虏将军、领会稽太守，孙权的地位算是得到了朝廷的正式承认。张昭在孙策突然死去，孙权还年少不更事的危急关头受顾命之重任，他迅速采取果断措施以稳定军心，安抚百姓，并且敦促孙权迅速职掌权力，使江东人心有归，免致群龙无首的变乱，这是张昭卓越政治才干的表现，也是他为东吴政权建立的第一个巨大功勋。

孙权继孙策成为江东的领袖后，对张昭十分敬重，任张昭为长史，待他以师傅之礼。张昭时时不忘孙策重托，对这位年轻的继承人尽心辅佐。在张昭和周瑜等人的尽力辅佐下，孙权广揽贤才，礼聘名士，得到了鲁肃、诸葛谨等人。孙权内有张昭等人出谋划策，外有周瑜等将帅领兵作战，于是清除反叛，安抚山越，继续孙策平定江东的大业。“权每出征，留昭镇守，领幕府事”。孙权征合肥，命昭别讨匡琦，又督领诸将，攻破豫章贼帅周凤等于南城。自此以后，张昭很少出征，而常在孙权左右，为谋谟臣。建安七年（202），孙权的母亲吴夫人去世，临终前召见张昭等人，嘱以后事。张昭先后受孙策和吴夫人之托，对孙权自然尽力辅佐，而孙权对于这位兄长的旧臣也非常敬重和信任。张昭从孙策的“仲父”又成了孙权的元老重臣兼师傅。