刘备在荆州，北有曹操，东有孙权，无法发展势力，西取益州，就势在必行了。

当时，占据益州的是刘璋。公元211年，刘璋听说曹操要派钟繇进攻张鲁，害怕曹操得汉中而取蜀土。蜀郡人张松企图依靠外力推翻刘璋，于是乘机向刘璋献策，请刘备入蜀讨伐张鲁。刘璋采纳了张松的建议，派遣法正到荆州迎请刘备。对刘备来说，这正是天赐良机，便立即和庞统等率军出发，留下诸葛亮、关羽驻守荆州。

刘备由水道，沿长江、嘉陵江，到达涪县（今四川绵阳），刘璋也从成都赶到涪城迎接。会见时关系甚为融洽，欢宴百余日后，刘璋拨给刘备很多军需用品，就请他进攻张鲁，自己返回了成都。刘备本意是要伺机夺取益州，当然不会离蜀而到汉中，所以军到葭萌（今四川广元），就停止前进，广施恩德，笼络人心。第二年，曹操进攻孙权，权向刘备求救。刘备即以此为借口，扬言要返回荆州。恰逢这时刘璋发觉张松私通刘备夺取荆州的阴谋，马上收斩张松。刘备见事机败露，就回师攻下涪城、绵竹（今四川德阳），包围雒城（今四川广汉）。与此同时诸葛亮、张飞、赵云也率军溯长江而上，攻下白帝、江州（今重庆市）、江阳（今四川泸州），抵达成都。刘备攻破雒城与诸葛亮共围成都，数十天后，刘璋出城投降。于是，刘备自领益州牧，安抚百姓，封赏群臣。他尤其注意吸收刘璋旧部和益州人士参加蜀汉政权，如董和、黄权、李严、刘巴等都委以重任，这样刘备在益州就站稳了脚跟。就在刘备集中精力治蜀之时，发生了两件大事：一是孙权索取荆州；二是曹操攻取汉中。

公元215年，也就是刘备得益州的第二年，孙权向刘备索取荆州。刘备答复说：要取得凉州才能奉还。刘备的托词激怒了孙权。孙权就派遣吕蒙袭取了长沙、零陵、桂阳三郡。刘备立即引兵五万下公安（今湖北公安），想重新夺回三郡。但这时曹操已攻取了汉中，刘备担心曹操趁机进攻益州，只得与孙权和解，以湘水为界，中分荆州：江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡、零陵、武陵三郡归刘备。这样，脆弱的孙刘联盟总算勉强维持下来，但裂痕已无法弥补。对东吴来说，荆州位于上游，威胁其安全，势在必夺，“竟长江所极，据而有之”（《三国志·鲁肃传》），乃是既定方针；对西蜀来说，荆州是北定中原的捷径，势在必守。此次刘备仓促出兵，凭借武力而未能保全荆州江南三郡，运用外交又未能弥补裂痕。这为后来关羽失荆州埋下了祸根。

汉中是巴蜀门户，刘备本该在取得益州之后，命一偏师，乘胜北进，一举而下。但他却舍此而与孙权争南三郡。争而不得，反被曹操占了汉中。刘备不得不亡羊补牢，引军返回江州。他命黄权领兵迎张鲁，可是张鲁已经投降曹操，曹操派夏侯渊、张郃驻扎汉中，时常侵犯巴郡边界。刘备令张飞进兵宕渠（今四川渠县），大破张郃，暂时解除了曹兵对益州的威胁。

公元218年，刘备采纳法正建议，进兵取汉中。公元219年，黄忠在定军山一战而斩夏侯渊，大败曹军。曹操闻讯，亲自从长安率军前来征战，刘备据险御敌，并不交锋。曹操攻不能克，伤亡很多，同年夏天，撤军北还。秋天，刘备进位汉中王。至此，刘备全部占有巴、蜀、汉中之地，加上荆州三郡，可说是“跨有荆益”。刘备一生理想实现了一半，而且是重要的一半。“高祖因之以成帝业”，刘备此时的情况还优于当年的汉王刘邦。刘邦只有一条路线，“明修栈道，暗度陈仓”；刘备却可两路出击，荆州北向，秦川东指。只待天下有变，兴复汉室，统一中原的大业便有可能实现。就在这大好形势下，时局突变，荆州失守，关羽阵亡。刘备开始从顶峰向下跌落，隆中路线，半道夭折了。

公元220年，曹丕代汉称帝，国号魏。次年，刘备亦在成都即皇帝位，国号汉，史称“蜀汉”。