刘备在北方接连失败，徐州两次得而复失，主要原因是实力不足，无法与曹操直接抗衡。曹氏父子，并据州郡，又挟天子以令诸侯，在军事上、政治上都占有优势。再从个人的“机权干略”来看，刘备也逊于曹操。但刘备行事每与曹操相反：曹操急暴，刘备宽仁；曹操狡诈，刘备忠厚；曹操篡汉，刘备扶汉。因此，刘备深得民心，被看作正统和正义的化身。他屯驻新野，荆州豪杰归附他的日益增多。刘备也从失败中吸取了教训，四处寻访贤才以为辅佐。他礼贤下士，谦恭待人，得到荆襄人士和北方流亡士族的支持，尤其是三顾茅庐，请出诸葛亮，才使事业有了转机。

诸葛亮隐居隆中，静观世变。刘备百折不挠的精神，深深感动了诸葛亮，君臣二人一见如故。刘备“欲伸大义于天下”，向诸葛亮问计，诸葛亮将他深思熟虑的意见和盘托出，可概括为十六个字：夺取荆、益，内修政理，外联孙吴，北抗曹操。这就是有名的“隆中对”。

公元208年，曹操统一北方之后，立即亲率三十万大军南下夺取荆州。这时刘表已死，次子刘琮为荆州牧，他被曹操的声势吓破了胆，不战而降。诸葛亮劝刘备立即占领荆州，除掉刘琮这个不孝之子。但是，刘备不忍，他说：“刘荆州临死之时，托孤于我，现在背信弃义而成就自己的事业，死后还有什么脸面去见他呢！”刘备从樊城向江陵撤退，路过襄阳城头，只对刘琮作了一番教训，然后到刘表墓上叩拜告祭，追念生前情谊，不禁哭泣。三军为之感动，刘琮左右之人及荆州人士纷纷随刘备而行。来到当阳，人众已十余万，辎重亦有数千辆，每日只能行走十多里。有人向刘备建议，应该急速去保江陵，今虽拥有人众，但甲士少，一旦曹操兵到，如何抗拒？刘备回答说：“成大事一定要以人为根本，现在人已归附于我，我怎能忍心抛弃他们呢？”东晋史家习凿齿，对此发表评论说：“刘备愈是在艰难险阻关头，愈是想到人民，他终于成就大业，不是应该的吗！”

刘备带领人众向江陵撤退，因那里驻有荆州水军，并且储存了很多军需物资。曹操也怕江陵落入刘备手中，亲率五千精锐骑兵追赶，一日一夜行三百余里，赶到当阳长坂，追上了刘备。刘备在混战中丢妻失子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十骑逃脱。他不得不改变原来向江陵撤退的计划，转向汉水退却。路遇关羽水军，遂渡汉水，又逢刘表长子江夏太守刘琦率部一万余人前来接应，遂同至夏口（今湖北武汉）。在这生死存亡之际，刘备派遣诸葛亮结好东吴。诸葛亮奉使江东，说服孙权，订立联盟。孙权命周瑜、程普率数万水军与刘备会合，和曹军战于赤壁。周瑜采用火攻，大破曹军。刘备和东吴军队水陆并进，一直追到南郡（今湖北江陵）。曹操留曹仁守江陵，自己带领残军退回北方。这就是著名的“赤壁之战”，孙刘联军取得胜利。

赤壁战后，刘备举荐刘琦为荆州刺史。又攻打长江以南的荆州四郡，即武陵、长沙、桂阳、零陵。四郡太守原系刘表治下，也就顺理成章地归顺了刘琦。不久，刘琦病死，刘备自己当了荆州牧，又向孙权借了荆州的南郡，壮大了实力，基本形成鼎足三分之势。