刘备称帝以后，念念不忘的就是夺回荆州，替关羽报仇。公元221年，秋七月，他不顾赵云等人的劝谏，率师东征。孙权遣使请和，刘备盛怒不许。兵出巫峡，自秭归至夷陵（今湖北宜昌东南），连营七百里，刘备率主力驻扎在夷陵之亭。次年六月，东吴大都督陆逊用火攻大破蜀军，刘备仓皇败退至白帝。夷陵之战，蜀军损失惨重，“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”（《三国志·陆逊传》）。同年十二月，孙权因魏出兵攻吴，而刘备又住在白帝不回成都，担心两面受敌，遣使请和。刘备也因蜀国元气大伤，处境不利而同意和好，于是派宗玮回聘。中断三年之久的吴蜀联盟，终因各自的需要而得以恢复。

夷陵战败，刘备心力交瘁，在白帝卧病不起。这时，蜀汉内部的矛盾也激化起来。汉嘉太守黄元听说刘备染病，起兵反叛，进攻临邛。虽然前后只有三个月就被平息下去，却反映出刘备的统治并不稳固。在这种情况下，刘备出兵伐吴，乃是一重大失误。

公元223年，刘备病势沉重。二月，诸葛亮从成都赶到永安（今重庆奉节县）；三月，刘备托孤于诸葛亮；四月，病逝于永安宫，享年六十三岁。灵柩运至成都，葬于惠陵，谥号曰昭烈皇帝。

纵观刘备一生，可分为三个阶段。从公元184年镇压黄巾起义到207年三顾茅庐得诸葛亮辅佐，为第一阶段：转战南北，逐鹿中原，虽屡遭失败，但不屈不挠。从公元208年赤壁之战到221年四月称帝，为第二阶段：执行隆中路线，事业发展，成就天下三分鼎足之形。从公元221年伐吴到223年四月病逝白帝，为第三阶段：夷陵败北，晚景悲凉，成为三国时代最令人叹息的悲剧英雄。（徐景重）