建安三年（198）九月，曹操采纳郭嘉之谋进攻吕布。曹军首战便攻破了吕布的重镇—— 彭城（今江苏徐州），俘获了彭城相侯楷；接着曹军进至下邳（今江苏睢宁西北），在下邳城郊与率骑兵前来迎战的吕布交锋，大败吕布，俘获了吕布的骁将成廉。吕布率军退入下邳城中，曹军乘胜围困攻城。吕布见势不妙，自率千余骑准备去袁术处求援，曹军再次击败吕布，粉碎了他突围请援的企图。吕布败后，缩回下邳城中坚守不再出战。曹操久攻不下，便想退军。郭嘉等人竭力劝说曹操继续攻城。郭嘉分析说：“吕布虽骁勇但无智谋。现在他三战皆败，锐气已衰，三军本以将为主，但陈宫的主意一向来得慢，如今正好乘吕布的锐气尚未恢复、陈宫的主意尚未拿定之时，进军急攻，必定可以彻底打垮吕布。”曹操听后觉得很有道理，便一面挥军攻城，一面引来沂水和泗水灌淹下邳。同年十二月，曹军果然攻克了下邳，擒杀了吕布和陈宫。

建安四年（199），战胜了公孙瓒的袁绍已“兼四州之地，众十余万”，准备进军攻许（今河南许昌东）。同年十二月，曹操亲率大军屯驻官渡（今河南中牟东北），以便阻止袁军南下。这时，被刘表击败的袁术，将率败军经过下邳。曹操便派刘备率军到下邳邀击袁术。郭嘉听说后大吃一惊，赶紧阻止曹操，说：“绝不能让刘备率军外出，一旦他外出必定会发生变乱。”这时，刘备已领军出发，曹操悔之不及。不久，刘备果然在下邳杀了曹操的徐州刺史车胄，屯兵于沛（今江苏沛县）反曹。曹操两面受敌，便打算迅速出军击败刘备，以便随后能全力对付袁绍，而部下的将领们都怕出征刘备时，袁绍乘机挥军从背后进攻。曹操沉吟难决，便向郭嘉问计。郭嘉分析说：“袁绍向来优柔寡断，并且又多疑，必定不可能迅速做出反应进攻我军。刘备刚刚拥兵反叛，众心尚未收服，立足未稳，迅速进攻，他必败无疑，这样就能飞快地结束战斗，回师全力对付袁绍。这是改变决战前夕腹背受敌的困境，决定存亡的机会，绝不能失去。”曹操坚定了信心，于建安五年（200）正月从官渡挥军东征刘备，一举击败了刘备并“获其妻子”，生擒刘备的大将关羽，夺回了下邳。情况确如郭嘉所料，当曹军东征时，袁绍的谋士田丰竭力劝袁绍出军偷袭曹军之后，但袁绍没有采纳。