16世纪之初，受《马可·波罗行纪》一书的影响，一批西方人尝试以全新的方式叩开古老中国的大门。葡萄牙、西班牙、荷兰和英国等在明朝中后期陆续来到东方，并以社会团体组织或国家的名义，尝试与中国交往，中、西间的政治、经济、宗教和科学技术活动交流日益密切。由西方传教士输入的欧洲近代科学知识，也为中国一些有识之士所接纳，包括皇帝和皇后在内的最高统治者都表现出浓厚的兴趣。与此同时，中国的商品市场因为许多国家的参与而被纳入世界体系之中。16—17世纪世界经济的中心仍然在亚洲，中国是那个时代世界白银资本市场的中心，在亚洲和世界经济体制中继续占据支配地位。

葡萄牙是近代欧洲最早兴起的海外扩张国家，正德五年（1510）占据印度果阿，翌年又攻占满剌加（今马来西亚的马六甲）。正德八年（1513），葡萄牙人若热·阿尔瓦雷斯在中国商人的指引下，到达广东珠江口的屯门，成为第一个到达中国的葡萄牙人。由于没有被允许入境，他只在中国海岸短期停留后便离开了。

此后，葡萄牙国王派使团来华，但直到明武宗去世，使团也没有得以觐见中国高层官员。明武宗去世后，葡萄牙国王再派梅洛率船队前来中国，嘉靖元年（1567），他们从马六甲到达屯门，试图强行驶入内河，进入广州。舰队在新会西草湾与明军水军相遇，双方展开激战。葡萄牙舰队战败被迫离去，暂时放弃与明朝的官方接触。此后的二三十年，葡萄牙人在中国东南沿海与倭寇、中国海盗结合在一起，参与走私或劫掠。葡萄牙人早期出使中国的失败和西草湾事件在中西交流史上产生很大的消极影响，其中之一就是加重了明朝中央对西方人的防范心理，促使嘉靖下决心实行严厉的海禁政策。

嘉靖三十二年（1553）至三十三年（1554），葡萄牙人深感参与“走私”或“劫掠”终究不是对华交流的长久之策，遂积极寻求与广东地方贸易商谈，并通过贿赂地方官员、答应交纳关税等渠道，到广州等地贸易。嘉靖三十六年（1557），葡萄牙人借口需要停泊、晾晒货物等，并许诺交纳租金，“求于近处泊船”，经澳门守澳官王绰代为申请，海道副便汪柏同意，葡萄牙人正式入居澳门。此后，葡萄牙人修造炮台，设官置署，筑室建房，非法移民，澳门逐步沦为受西方殖民统治。

西班牙人继葡萄牙人之后来到东方，他们在嘉靖四十四年（1565）占领吕宋（今属菲律宾），并以此为据点走私、劫掠，迫害在吕宋的华人。万历三年（1575），西班牙人以吕宋的名义来华通商，未能得逞。万历二十六年（1598），在菲律宾的西班牙总督又派船队侵犯广东，企图仿葡萄牙人“结屋群居”，被驱逐出境。天启六年（1626），西班牙殖民者乘虚攻入我国台湾北部的鸡笼（今基隆港），占夺淡水，占领台湾。

“海上马车夫”荷兰在西班牙之后迅速崛起，他们在万历二十三年（1595）到达爪哇，万历三十年（1602），建立荷兰东印度公司，与葡萄牙人和西班牙人争霸海上。万历三十二年（1604），荷兰人韦麻郎率舰船欲强行登陆澳门，受阻后转向澎湖列岛，他们还试图通过行贿等手段进入中国，均未得逞。天启二年（1622），荷兰人再次向澳门和澎湖发动进攻，仍以失败告终。随后，他们转向明廷防御较弱的台湾，直到南明时郑成功收复台湾，才把他们驱逐出去。

明末，在世界殖民活动中后起的英国也把目光投向中国，受明朝官军的抵抗和葡萄牙的阻击，英国人的入侵野心并没有得逞。由此，我们不难看出，明朝末年，中国已经成为西方殖民者的觊觎对象。