为了逃避秦王朝官府的问责，刘邦一直躲在山里，就在这段时间内，百姓对秦王朝的积愤也已经达到了不可调和的地步。公元前209年，也就是秦二世胡亥登基的第二年，由陈胜、吴广领导的大规模农民起义就爆发了，这给暴秦的统治致命的一击。
公元前209年，阳城（今河南登封东南）的地方官派了两个军官，押送着九百名民夫到渔阳（今北京市密云西南）去防守。军官从这批壮丁当中挑了两个个子大、办事能干的人当屯长，叫他们管理其他的人。这两个人一个叫陈胜，字涉，阳城人，是个给人当长工的；一个叫吴广，阳夏人，是个贫苦农民。陈胜年轻时候，曾经和别人一起被雇用耕田，一次当他停止耕作走到田埂上休息时，感慨恼恨了好一会儿，说：“假如谁将来富贵了，大家相互不要忘记了。”和他一起受雇佣的伙伴们笑着回答说：“你是被雇给人家耕田的，哪能富贵呢？”陈胜叹息着说：“嗟乎！燕雀安知鸿鹄之志哉！”
七月，恰遇天下大雨，道路不通，他们估算已经误了到达渔阳规定的期限。过了规定的期限，按照法律规定是都该杀头的。
陈胜、吴广就商量说：“如今逃走也是死，起义干一番大事业也是死，同样都是死，为国事而死好不好？”陈胜说：“天下受秦王朝统治之苦已经很久了。我听说二世皇帝是始皇帝的小儿子，不应该他来继位，应该继位的是公子扶苏。扶苏因为屡次规劝始皇帝的缘故，始皇帝派他领兵在外地驻守。如今有人听说他并没有什么罪，却被二世皇帝杀害了。老百姓都听说他很贤德，不知道他已经死了。项燕原是楚国的将军，多次立功，爱护士兵，楚国人都很爱戴他。有的人以为他已经死了，有的人以为他逃亡在外躲藏了起来。现在如果我们冒用公子扶苏和项燕的名义，向天下人民发出起义的号召，应该会有很多人响应。”吴广认为很对。于是他就去占卜吉凶。占卜的人知道他们的意图，说道：“你们的事都能成，能够建功立业。然而你们向鬼神问过吉凶了吗？”
陈胜、吴广很高兴，揣摩占卜人所说向鬼神问吉凶的意思，说：“这是教我们先在众人中树立威望。”于是就用朱砂在一块白绸子上写了“陈胜王”三个字，塞进别人用网捕来的鱼肚子里。戍卒买鱼回来煮着吃，发现了鱼肚中的帛书，对这事自然觉得很奇怪了。陈胜又暗中派吴广到驻地附近一草木丛生的古庙里，在夜里点燃起篝火，模仿狐狸的声音叫喊道：“大楚兴，陈胜王。”戍卒们在深更半夜听到这种鸣叫声，都惊恐起来。第二天早晨，戍卒中议论纷纷，都指指点点地看着陈胜。
吴广一向关心别人，戍卒中很多人愿为他效劳出力。押送队伍的将尉喝醉了酒，吴广故意多次扬言要逃跑，以激怒将尉，惹他当众侮辱自己，借以激怒众人。那将尉果然鞭打吴广，将尉又拔出佩剑，吴广奋起夺剑杀死了将尉。陈胜帮助他，合力杀死了两个将尉。随即召集属下说：“各位在这里遇上大雨，大家都误了期限，误期按规定要杀头。即使不被杀头，但将来戍边死去的肯定也得十之六七。再说大丈夫不死便罢，要死就要名扬后世，王侯将相宁有种乎？”属下的人听了都异口同声地说：“我们心甘情愿地听凭差遣。”于是就假冒公子扶苏和楚将项燕的名义起义，以顺应民众的愿望。大家都露出右臂作为标志，号称大楚。他们又筑起高台来宣誓，用将尉的头作祭品。
陈胜任命自己做将军，吴广做都尉。首先进攻大泽乡，攻克后又攻打蕲县，蕲县攻克后，就派符离人葛婴率兵攻取蕲县以东的地方，一连进攻铚、酂、苦、柘、谯几个地方，都攻克了。他们一面进军，一面不断补充兵员扩大队伍。等行进到了陈县的时候，已拥有兵车六七百辆，骑兵一千多，步卒好几万人。攻打陈县时，那里的郡守、县令正好都不在，只有留守的郡丞领兵与起义军在城门下作战。结果郡丞兵败身死，于是起义军就进入城中占领了陈县。过了几天，陈胜下令召集掌管教化的三老和地方豪杰都来开会议事。与会的人都说：“将军您身披铠甲，手执锐利的武器，讨伐无道昏君，诛灭暴虐的秦王朝，重新建立了楚国的政权，论功劳应该称王。”陈涉于是自立为王，国号为张楚。
在这个时候，各个郡县受不了秦朝官吏暴政之苦的人，都聚集在一起抓捕官吏并宣判他们的罪状，把他们杀死来响应陈涉。于是就以吴广为代理王，督率各将领向西进攻荥阳。命令陈县人武臣、张耳、陈馀去攻占原来赵国的辖地，命令汝阴人邓宗攻占九江郡。这时候，楚地几千人聚集在一起的起义军，多得不计其数。
起义不到三个月，赵、齐、燕、魏等地方都有人打着恢复六国的旗号，自立为王。
陈胜派出周文率领的起义军向西进攻，很快攻进关中（指函谷关以西地区），逼近秦朝都城咸阳。秦二世惊慌失措，赶快派大将章邯（hán）把在骊山做苦役的囚犯、奴隶放了出来，编成一支军队，向起义军反扑。原来的六国贵族各自占据自己的地盘，谁也不去支援起义军。周文的起义军孤军作战，最终失败。吴广在荥阳被部下杀死。起义后的第六个月，陈胜在逃跑的路上被他的车夫庄贾设计杀害了。最后庄贾带着陈胜的首级去向秦军邀功请赏去了。
陈胜吴广起义虽然最后失败了，但是从根本上动摇了秦王朝统治，为尔后项羽、刘邦灭秦创造了有利条件，在中国农民战争史上占有重要地位，对后面的封建统治者也是一个极好的教育，汉初的休养生息政策和开明统治很大程度上是受农民起义的影响。