嘉靖十年，在张璁的一再要求下，世宗皇帝亲自为其更名为张孚敬。张璁认为自己的名字与世宗朱厚熜的名字过于相近，大不敬，故请求改名。从此，朝廷的各种文件中，张璁的名字都改成了张孚敬。

嘉靖十四年（1535）春节一过，已经六十二岁的张璁便感身体不适，于是上疏世宗皇帝乞休。世宗立即派太医到张璁家中为其调治。过了一段时间不见好转，张璁又几次乞休。世宗舍不得张璁离开，于是派遣贴身太监给张璁送去自己常吃的食品与药物，并附手敕，大意是：“古时候，有剪胡须为大臣治病的君主，朕今天将自己最喜欢服用的食品与药物赐给爱卿，望善自珍摄。”

据太医禀报，张璁的病属肺热多痰之症。世宗于是自拣几味中药调制成药丸，嘱张璁每日三次用一大茶匙蜂蜜送服。

张璁得到药丸与蜂蜜后，非常感激，于是写了《谢手调药饵》的揭帖呈上。但病情仍不减轻，只好硬着头皮再次乞休。世宗无奈，遂于当年的四月初四准予张璁卸任，并命行人司官员与御医陪同送其还乡。第二天，张璁写了一首《四月五日赐归》的诗表达心情：

朝例初颁麦饼香，病夫今日赐还乡。

敢论天上风云会，得见山中日月长。

白首莫能胜委托，丹心原不负纲常。

出门正见东升日，万寿无疆祝圣皇。

张璁离京后，世宗少了一根“政治拐杖”，经常感到无所适从。多年来建立的君臣之谊让他对张璁割舍不下。第二年春天，他派锦衣卫千户刘昂到永嘉探视，并让张璁于七月七日之前再次到北京赴任。

回家一年的张璁，已经头发全白并掉了几颗牙齿，真正地成了一个病叟。但他知道君命难违，便跟着刘昂踏上返京之路。刚刚走到金华，疾病再次发作，只得折返永嘉，刘昂只给世宗带回一份张璁的《乞恩调理疏》。听了刘昂的汇报后，世宗才彻底打消了召回张璁的念头。

嘉靖十八年二月，张璁病逝于永嘉老家。正在湖北钟祥祭扫生父兴献皇考的世宗听到噩耗后，非常悲痛，指示有关部门给予厚葬和优恤。五十岁才行大运的张璁得以善终，在这一点上，他远远胜过了乡贤刘伯温与宋濂。

2010年元月3日于闲庐