公元10年(新莽始建国二年)12月，王莽发动对匈奴的全面战争，西汉后期的对匈奴政策被完全改变。

王莽政权最大的失策，就是对匈奴的对抗政策。一西汉后期的安定局面，很大程度是由于对匈奴实行了和亲政策。可是，王莽主政之后，为了显示自己的威势，也为了转移人们对他的国内政策的意见，在对匈奴的政策上，由强硬立场出发，最终发展到了武力制服的地步，使自己陷入非常被动的境地。

公元3年，由于跟西域都护府官员的矛盾激化，先后有车师王和羌王逃亡到匈奴。王莽就此事向匈奴单于宣布了禁令，不得接受逃亡到匈奴的汉人、乌孙人、西域各国佩汉朝印绶者以及乌桓投降匈奴者。同时又强求匈奴单于改称一个字的名，以符合汉制。这种有损尊严的做法，使匈奴单于内心颇为不满。王莽称帝后，为了宣扬武威，又收回了汉朝发给匈奴和西域各国的印绶，改用新莽朝的印绶。匈奴单于实在不愿忍受，就在这一年故意向王莽索要汉朝的旧印绶。王莽不给，匈奴就开始侵扰周边的郡县，向王莽挑战。匈奴的挑战，早在王莽的预料之中，因为他早就想以武力制服。于是，在公元10年的12月，王莽派遣立国将军孙建等，率12将，甲卒30万人，分六路并出，先到达屯边之郡，计划穷追匈奴，把匈奴的土地和人民分为15国，立呼韩邪单于的子孙15人为“降奴服单于”。第二年，匈奴单于得知王莽的打算之后，非常愤怒，下令各部落侵入边塞，大肆杀掠c王莽大军正式出击之前，将军严尤劝道，天下连年饥馑，西北一带尤甚，大用民力，不一定能成功。王莽不听。结果，大军出击，征发苛急，致使人民流亡为乱。没过几年，西北边境一带了无人烟，野有暴骨，一片惨像。而王莽政权也陷入了与匈奴的无穷征战之中，直到耗尽最后一名甲卒。