公元前238年（秦王政九年），秦王赢政亲自主政，并平定缪毒的夺权叛乱。

缪毒本是丞相吕不韦的门客，后由吕不韦推荐去做宦官，目的是替代吕不韦给太后寻欢。吕不韦事先吩咐主事者，对缪毒并没有真的施以腐刑，所以得与太后私通，颇得太后宠信。缪毒门下有食客千余人，家奴几千人，权势极大。后又被封为长信侯。

这一年，秦王赢政22岁。按照秦国制度，秦王必须到秦国的旧都雍地（今陕西凤翔）举行加冕之礼，开始主持国政。在此之前的秦王政，虽然年少不理政事，但吕不韦与缪毒等人所作所为，却看在眼里，恨在心上。缪毒惟恐秦王政上台后跟他算账，就想先下手为强，乘着秦王政不在都城时发动政变，夺取政权。不想，年轻的秦王政对此早有准备，马上派兵平乱。结果，缪毒兵败被擒，受车裂之刑而死。

扫除了主政路上的第一道障碍之后，秦王政又把攻击矛头指向了吕不韦。缪毒之乱与吕不韦大有关系，甚至就是吕不韦所策划；而对于伤害自己的人，秦王政是从来不放过的。不过，吕不韦在秦国的势力却非缪毒能比。所以，对于吕不韦，秦王政采取的是缓着，以免引发不必要的政治动**。公元前237年，秦王先免去了吕不韦的丞相之职，让他到封地洛阳去居住。吕不韦虽然远居洛阳，各国却不断派来使者给他求情。但是，这不仅未能挽救吕不韦，反倒使秦王下决心除掉他，以免生出更大的麻烦。于是，秦王政给吕不韦写信说，你有什么功劳，却受封河南，食十万户？你跟秦王室有什么亲缘关系，却号称“仲父”？并命令吕不韦迁到蜀地居住，这与流放无异。此时的吕不韦，已经意识到秦王注定不会放过他，便服毒自杀了。