建安十三年，曹操起兵攻打刘表。刘表死后，次子刘琮接替了他的位置。面对来势汹汹的曹操大军，刘琮慌了神。这时王粲劝他：“现在天下大乱，豪杰并起，人人都想当帝王，人人都想做公侯，我看当今时势，只有识时务者才能保全富贵。”刘琮点头称是，王粲继续说：“将军您可以自己揣度一下，你比曹操如何？”刘琮不能回答，王粲进一步说：“曹操是当世豪杰，有雄才大略、智谋过人，官渡一战打败了袁绍，追得刘备无立足之地，破乌丸，制强敌，用兵如神。您如果听我的建议，我认为不如归顺曹操，曹操一定会感念您的诚意，保您富贵，子孙后代永享荣华，荆州百姓也免于生灵涂炭，这是万全之策啊！我为了避乱，历经苦难，受到你们父子的照顾，因此我说的都是肺腑之言，请将军好好想想。”刘琮接受王粲的建议，归顺了曹操。曹操没用一兵一卒，没动一刀一枪，便获取了荆州。王粲因劝刘琮归降有功，被授为丞相掾，赐爵关内侯，后又迁军谋祭酒。

如果说，此前的王粲一直是在失意中度日，那么，自从来到曹操幕府工作后，王粲却如拨乌云见青天，命运有了实质性的改变。在短短的三五年时间里，他连升数级，最后成了“建安七子”中政治地位最高的人，是唯一的封侯者。这样的结局，恐怕是他在刘表手下工作时想都不敢想的。有为之士遇到有为之主，王粲的工作积极性于是得到空前激发和调动。《三国志·魏书·王粲传》说：王粲“博物多识，问无不对。时旧仪废弛，兴造制度，粲恒典之”。也就是说，归曹后的王粲除了发挥自己的特长，积极参与谋议作用外，还倾注全力为曹魏新兴政权建立了一整套管理制度，制定了各项法律和法规，这实际上是为魏国的建立规划蓝图，奠定基础。秦朝有李斯定制，汉朝有萧何制律，魏国则主要靠王粲“兴制度”，作礼乐。此时的王粲，真可以用意气风发、春风得意来形容，对此，他自己也是不隐讳的，如在《仿连珠》一文中，他便隐然以管仲自比：“齐用管仲而霸功立，秦任孟明而晋耻雪。”并强调说：“帝王虽贤，非良臣无以济天下。”

同他的仕途遭遇相一致，王粲的文学活动，大体上也可以划分为前后两个时期，划分的界线就是建安十三年的归附曹操。前期他主要在荆州过着流寓生活，亲历过战乱灾祸，又长期得不到施展抱负的机会，忧国忧民之情与怀才不遇之愤纠结在一道，使他的文学作品笼罩着一层悲凄愤悱的情调。后期他在曹操幕中，一方面受到北方广大地区已经实现统一的形势的鼓舞，一方面也因担任重要官职而激发起建功立业的信心，所以他的创作基调又转变为激奋昂扬。如分别写于曹操西征关右和东征孙权的《从军诗》五首，便对曹军的征伐进行了热烈歌颂，同时也表达了作者从军征战、建功立业的激昂情绪。

在曹操幕府，王粲不但受到赏识和重用，而且他同曹丕、曹植的关系也相当密切，建立了深厚的友谊。曹丕、曹植非常尊重王粲，他们之间经常有诗赋往还。

四十一岁那年，王粲病逝，其死因被记载在东汉名医张仲景的传记中。其中言道，张仲景凭自己多年的医疗经验，渐渐发现这位仅有二十几岁的作家王粲隐藏着可怕的“疠疾”的病源。有一天，他对王粲说：“你已经患病了，应该及早治疗。如若不然，到了四十岁，眉毛就会脱落。眉毛脱落后半年，就会死去。现在服五石汤，还可挽救。”可是王粲听了很不高兴，自认文雅、高贵，身体又没什么不舒服，便不听他的话，更不吃药。过了几天，张仲景又见到王粲，就问他：“吃药没有？”王粲骗他说：“已经吃了。”张仲景认真观察了一下他的神色，摇摇头，严肃而又深情地对王粲说：“你并没有吃药，你的神色跟往时一般。你为什么讳疾忌医，把自己的生命看得这样轻呢？”王粲始终不信张仲景的话，二十年后眉毛果然慢慢地脱落，眉毛脱落后半年就死了。

王粲死后，曹丕亲率众文士为其送葬。为了寄托对王粲的眷恋之情，曹丕对王粲的生前好友们说：“仲宣平日最爱听驴叫，让我们学一次驴叫，为他送行吧！”顿时，王粲的墓地上响起了一片嘹亮的驴叫之声。这驴叫声响彻四野，并在文学史上留下了千古绝唱。