汉灵帝去世后，董卓专权，因为知道蔡邕的名气很大，于是征召他，蔡邕推说自己有病，不肯去。董卓知道后大怒，骂道：“我有灭人三族的权力，蔡邕就算骄傲，也不过是转足之间的事而已。”又急令州郡征召蔡邕到府。蔡邕不得已只好应命，被任命为代理祭酒。董卓虽然粗鄙残暴，但对蔡邕很敬重。三天之内，就把蔡邕连续提升到了尚书的位置上。

董卓很看重蔡邕的才学，对他非常客气，一遇举行宴会，往往令蔡邕鼓琴助兴，蔡邕也有心出力。但董卓性格刚愎自用，蔡邕恨自己的话很少为董卓采纳，他对堂弟蔡谷说：“董公性格刚烈而容易作恶，终究不能成事。我想东奔兖州，但是道路太远，不易达到，打算暂时逃到山东地区看看，怎么样？”蔡谷说：“您的容貌与普通人不同，在路上走，看的人云集，这样，想躲起来，难啊！”蔡邕这才打消了这个念头。

董卓被诛杀后，蔡邕在司徒王允座上，不知不觉说起董卓来，并为之叹息，脸色都变了。王允勃然大怒，呵斥他说：“董卓，窃国的大贼！差点倾覆了汉室。你作为臣子，应该同仇敌忾，但你却想着自己受到的礼遇，忘记了操守！现在上天诛杀了有罪的人，你却反而为他感到伤痛，你和逆贼有什么两样！”然后不由分说将蔡邕收押，交给廷尉治罪。蔡邕递上辞表道歉，请求受到刻额染墨、截断双脚的刑罚，以求继续完成汉史。士大夫大多同情并想要救他，没有成功。

太尉马日磾听说后，急忙前往对王允说：“伯喈是旷世的奇才，清楚很多汉朝的事，应当让他续写后边的历史，让它成为一代重要的典籍。而且他忠诚孝顺的名声一向显著，获罪也没有缘由，杀了他岂不是会丧失威望吗？”

王允反驳道：“过去汉武帝不杀司马迁，让他写出毁谤的书，流传于后世。现今国家中途衰落，政权不稳固，不能让奸邪谄媚的臣子在幼主旁边写文章。这既不能增益圣上的仁德，又令我们蒙受毁谤议论。”马日磾离去后告诉别人说：“王允大概不能长久于世吧。有道德的人，是国家的纲纪；写作，是国家的典籍。废弃了纲纪与典籍，难道还能长久吗！”蔡邕最终死在了狱里。

其实，王允当时也后悔了，想阻止行刑，却来不及了。蔡邕死后，群臣和士人没有不为他落泪的。郑玄听闻蔡邕的死讯后，仰天长叹：“汉朝的事，谁来考定啊！”