万历九年的秋天，张居正开始便血，肛门瘀肿，出现“下部热症”。不过，张居正并没有当回事。权力欲重的人，有一种天生抵制疾病的本能。不过，没过多久，疾病就给他颜色看了。他肛部血污不止，毒发断断续续，只能卧榻在床。作为小皇帝万历的老师，第二年二月，他还曾坚持在硬木椅子上给万历上了几个时辰的功课。最终这最后一课，让他元气大伤，只好请求“俯赐宽假二旬、一月，暂免朝参侍讲。至于阁中事务，票拟题奏等项，容臣于私寓办理。”直到这时，他还不想放权，总觉得自己的病是小病，所以要把朝政大权带回家，在家里办公。办公室搬到**后，万历派人多次来看他，不晓得是不是期望他早日死去。不过张居正的身体确实每况愈下，他只得一次次的续病假。这个强人还是支撑了一段时间。六月初，不粥；六月中，大惭；六月二十日，气绝身亡。耗了这么长时间，充分说明他是不甘心就此死掉的，但死神还是带走了他。关于张居正的死因，民间有很多种说法。根据张居正自己的记载，他的死因应该是一次痔疮手术引起的并发症。医学上有所谓“久坐成痔”一说，多年的文牍生涯，使张居正得了很严重的痔疮。痔疮本非致命，但张居正为了根治，特意请了一位“名医”动手术割除痔疮。不过，这位“名医”没曾想是一个“杀手”，三刀两刀动完手术后，张居正就再也起不来床，接旨也只能伏枕叩头。拖到六月，垂危，万历命太监送去一封手谕问张居正政治遗嘱。张居正挣扎着写了一本密揭推荐了两名接班人，又过了两天，二十日，即病逝。这段史实，可见于张居正的奏疏《给假治疾疏》。而在张居正的另一份书牍《答上师相徐存斋三十四》中，他说：“贱恙实痔也，一向不以痔治之，蹉跎至今。近得贵府医官赵裕治之，果拔其根。但衰老之人，痔根虽去，元气大损，脾胃虚弱，不能饮食，几于不起。日来渐次平复，今秋定为乞骸计矣。”不过也有一种记载，张居正是纵欲过度而死。有权力欲的男人，对女人的性欲自然不会太差。据说，有个外省官员曾经进献了一座栩栩如生的玉雕美人，老张爱不释手，对这位官员说，如果有个女人长这么好看就好了。领导想要什么，下属就要为他们办好。没过多久，这位官员真的给她物色了和玉雕相似的美人，色艺双绝。张居正立马眼开，让她成为自己的七姨太。传说张居正“有姬妾40余人，大吃**”，热气向上或向下发散，甚至有人说张居正死时“皮肤燥裂，如炙鱼然”，是纵欲而亡症状。和张居正有芥蒂的明代文史学家王世贞（1526—1590年），在他留下的《嘉靖以来首辅传·张居正传》中，俨然以局外人自居，煞有介事地对这位死去的同年进士进行道德上的无情揭露和有力诋毁，甚至歹毒攻击。据他说：“则日饵房中药，发强阳而燥，则又饮寒剂泄之，其下成痔。而脾胃不能进食。”不过现在细细看这些记载，有缺客观，甚至抹黑之嫌。最搞笑的就是，说张居正是被抗倭名将戚继光间接害死的。戚继光进献张居正“海狗肾”和美女，导致痔疮。