《廿二史札记》全书36卷，补遗1卷，所考及论，上起《史记》，下至《明史》，包含全部《二十四史》；因《旧唐书》和《旧五代史》当时未正式列入“正史”，故名“二十二史”。此书是作者中年宦途受挫后，“闲居无事，翻书度日”[79]所著。它撰成于乾隆六十年（1795），并有刻本。嘉庆五年（1800）收入作者全集时，有钱大昕、李保泰分别所写的序文。赵翼在这书的“小引”中阐明他的考证方法是：“此编多就正史纪、传、表、志中参互勘校，其有抵牾处，自见辄摘出。”同时，又表明了他对于历史评论的兴趣：“至古今风会之递变，政事之屡更，有关于治乱兴衰之故者，亦随所见附著之。”《廿二史札记》于考订诸史中特重视发挥对于历史的见解，关注于“治乱兴衰之故”，这是不同于《十七史商榷》的主要之处。清人李慈铭论《廿二史札记》说：“此书贯串全史，参互考订，不特阙文、误义多所辨明，而各朝之史，皆综其要义，铨其异闻，使首尾井然，一览为悉。”又说“其书以议论为主”，“盖不以考核见长”[80]。近人陈援庵先生论《廿二史札记》的撰述次第是：“每史先考史法，次论史事。”[81]这两段话，大致把握了《廿二史札记》的撰述方法和基本特点。
举例说来，其卷一至卷三，标目为“《史记》《汉书》”，从卷一起始“司马迁作史年岁”至卷二的“《汉书·武帝纪·赞》不言武功”，主要是论“史法”；自卷二的“汉帝多自立庙”至卷三结末“王莽引经义以文其奸”，主要是论“史事”。卷四、卷五为“《后汉书》”，卷六至卷八为“《三国志》《晋书》”，卷九至卷十二为“宋齐梁陈书并《南史》”，卷十三至卷十五为“魏齐周隋书并《北史》”，卷十六至卷二十为“新旧《唐书》”，卷二十一、卷二十二为“《五代史》”，卷二十三至卷二十八为“宋辽金史”，卷二十九、卷三十为“《元史》”，卷三十一至卷三十六为“《明史》”，大致都循此例。
赵翼考史的基本方法是“参互勘校”，这包括以每一史之纪、传、志、表的比勘、考校，也包括以相关史书的对比、考订。如其论“宋齐梁陈书并《南史》”即有如下条目：《南史》仿陈寿《三国志》体例、《南、北史》子孙附传之例、《南史》删《宋书》最多、《南史》过求简净之失、《南史》误处、《南史》增《齐书》处、《南史》与《齐书》互异处、《南史》增删《梁书》处、《南史》删《梁书》处、《南史》增《梁书》有关系处、《南史》增《梁书》琐言琐事、梁南二史歧互处、《南史》于《陈书》无甚增删、《南史》与《陈书》歧互处等（卷十至卷十一）。从这里可以看出，赵翼对于史书的考订，重点不在于文字的校勘，而在于史书所记内容的异同和得失，反映出他“贯串全史”的见识。
《廿二史札记》“以议论为主”，表现在两个方面，一是评论史事，一是评论史学。在评论史事方面，他提出了许多重要见解，如：汉初布衣将相之局、武帝三大将皆由女宠（卷二），汉使立功绝域、武帝时刑罚之滥、两汉外戚之祸（卷三），宦官之害民（卷五），六朝清谈之习、南朝多有寒人掌机要（卷八），宋齐多荒主（卷十一），江左世族无功臣（卷十二），魏孝文帝文学（卷十四），贞观中直谏者不止魏徵、武后纳谏知人、唐代宦官之祸、中官出使及监军之弊、方镇骄兵、间架除陌宫市五坊小使之病民（卷十九、卷二十），等等。这些，不仅是历史上的重大问题，为后人研究历史多有启发，而且包含了作者继承顾炎武所谓“身虽不仕，而其言有可用者”[82]的经世致用思想。这就是赵翼说的“古今风会之递变，政事之屡更，有关于治乱兴衰之故者，亦随所见附著之”。此书精华，即在于此。在这一点上，它很接近于《读通鉴论》，似也可以看作是一部“读廿二史论”或“读正史论”。
《廿二史札记》在史学评论方面，因作者善于运用比较方法，故能持论平实，类似“《史》《汉》互有得失”（卷一）这样的议论，全书颇多发挥。又所论“宋、齐书带叙法”、“《齐书》类叙法最善”、“《南史》仿陈寿《三国志》体例”、“《南、北史》子孙附传之例”（卷九、卷十）、《新五代史》“书法谨严”（卷二十一），“《宋史》事最详”（卷二十三），“《辽史》立表最善”（卷二十七），“《明史》立传多存大体”（卷三十一）等，都是比较重要的史学见解。
钱大昕评论赵翼学术说：“先生上下数千年，安危治忽之几，烛照数计，而持论斟酌时势，不蹈袭前人，亦不有心立异，于诸史审订曲直，不掩其失，而亦乐道其长”，其“心地”有过人之处。这是从历史评论和史学评论两个方面评论了赵翼的学术。他又评论《廿二史札记》的特点说：“读之窃叹其记诵之博，义例之精，论议之和平，识见之宏远，洵儒者有体有用之学，可坐而言，可起而行者也。”[83]“论议之和平，识见之宏远”，确是赵翼史论的风格。所谓“可坐而言，可起而行者”，以及李保泰在此书序中说的“援古证今，指陈贯串”、“斟酌时宜，折衷往昔，其所裨于斯世者不少”，都是讲的赵翼史学的经世之旨。历来有一种说法，认为乾嘉时期的考史学派，只擅长微观的、具体的考据，既没有理论，又脱离社会。这种说法，至少是片面的，有重新认识的必要。钱大昕比赵翼晚出生二年，他的《廿二史考异》比起《廿二史札记》来，又另有一种特色。