嘉靖四年（1525年5月26日），出生于湖广江陵（今属湖北荆州）。

嘉靖十五年（1537），12岁，投考生员，遇荆州知府李士翱，并得其赏识。

嘉靖十九年（1540），16岁，中举人，颇受湖广巡抚顾璘赏识。

嘉靖二十六年（1547），23岁，中进士，任庶吉士，入翰林院。

隆庆元年（1567），43岁，任吏部左侍郎兼东阁大学士，上《陈六事疏》，同年为吏部尚书、建极殿大学士。

隆庆四年（1571），与高拱利用俺答汗孙子来降一事，与鞑靼和解互市，达成“隆庆议和”。

万历初年（1572—1573），与大宦官冯保合谋逐高拱，据为首辅，晋中极殿大学士，一切军政大事均由张居正主持裁决。开始辅佐年幼的明神宗，当国十年，大刀阔斧，革新时政弊端，实行一系列改革措施：财政上，清仗田地、推行“一条鞭法”，总括赋、役，皆以银缴，“太仓粟可支十年，周寺积金，至四百余万”；军事上，任用戚继光、李成梁等名将镇北边，用凌云翼、殷正茂等平定西南叛乱；吏治上，实行综核名实，采取“考成法”考核各级官吏，“虽万里外，朝下而夕奉行”，政体为之肃然。

万历六年（1578），在全国范围内重新丈量土地，清查土地豪绅漏税的田产。

万历八年（1580），整顿吏治，遍查两京衙门。

万历九年（1581），推行“一条鞭法”，改变赋税制度，改善财政状况。

万历十年（1582年7月9日），卒，58岁，赠上柱国，谥文忠。死后不久被宦官张诚及守旧官僚所攻讦，籍其家。

天启二年（1622），经邹元标提议，明熹宗恢复张居正以及张家

名誉。