在各路势力投降或被消灭后，吴三桂失去了陕西、广东和福建的相应，陷入“孤家寡人”的境地，但好在他在起兵前就做足了准备，这种情境下还能和清军继续抵抗。两军在湖南围绕岳州、长沙反复争夺，各有胜负。期间，清军在兵力和供养补给方面略胜于吴军，但统帅指挥不力、畏敌不前，这是相持局面形成的重要原因。

后来，康熙派屡立战功的穆占进军衡州，以“退贼后路”和“宽缓”广东，穆占所率领的清军迅速占领茶陵、仁安等很多地方。

康熙十七年初，清军又收复了湖南一部分地区，接着，清军又控制了江西，吴三桂的外围势力基本丧失，开始被迫转攻为守，清军乘胜追击围困了岳州，给吴三桂造成了极大压力。

此时，吴军粮饷不济、士气低迷，吴三桂担心会病变，为了鼓舞士气，他想到了称帝。

康熙十七年（1678年），吴三桂在衡州（今衡阳市）登基为皇帝，国号大周，建都衡阳。

然后加封文武百官，加郭壮图为大学士，命守云南。设云南五军府、兵马司。设六曹六部，命以各官。晋升吴应麒、胡国柱、马宝、吴国贵、吴世琮等为大将军。封王屏藩为东宁侯，赐上方剑。其余官员均按等次晋爵。此外，还建立了内廷机构，设有各有专职的太监。同时，吴三桂命人造新历，制钱币，曰“昭武通宝”。还在云南、贵州、四川、湖南举行乡试，以给人政权稳定的印象。当年八月，“云南乡试中式伪举人七十二名”。对于三桂的称帝，时人有记载评论。当日有人据“昭武”二字测吉凶。曰：昭武的“昭”字为斜日，斜日为过午之日，有不久之意。“召”为刀口，刀口乃不祥之意。

康熙十七年（1678年）六月初，吴三桂在都城衡州（今衡阳市）亲点大将马宝，并授计率5万大军南下，攻击兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统宜里布、护军统领哈克三，夺据清军河外营地（永兴依耒水而立，此水上接衡州，下通广东）；另一战大败前锋统领硕岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失陷，清军被迫退回广东，给清军和康熙以严重的军事打击。

但就在这个时候，吴军突然退兵，原来，就在吴军猛攻永兴的时候，衡州却发生了一件大事。

六月中旬，张皇后驾崩，吴三桂精神受挫。再加上在与清廷欸到战斗中，吴三桂日夜忧虑，身体越来越差，并且旧疾复发，终于在康熙十七年（1678年）八月十七日，67岁的吴三桂病逝。

二十二日，吴三桂的侄、婿与心腹将领马宝、胡国柱、夏国相齐聚衡州，公推吴国贵总理军务，派胡国柱回云南，迎吴世璠前来衡州奔丧。胡国柱到达云南，向留守的郭壮图传达众将的意见，准备护送吴世璠去衡州（今衡阳）继位。郭壮图有一女儿嫁给吴世璠，为保势力，力阻吴世璠离开云南，去衡州继位。九月，吴国贵召集并主持诸将会议，讨论今后的方针大计。吴国贵虽颇有眼光、有胆有识，但诸将欲保云南家小财物，此议没经慎重讨论，便被否决了。十一月，胡国柱等用棉裹吴三桂遗体，秘密载经宝庆入贵州，大将军马宝留守衡州（今衡阳）。吴世璠迎至贵阳，并即帝位。

吴三桂一死，叛军群龙无首，像一盘散沙，康熙命将军察尼水陆并进，攻取岳州。康熙十八年（1679年）正月，岳州、衡州等地相继被清军拿下，湖南全境基本平定，同时，西边战场上，清军也逐个攻占了汉中、兴安、成都、保宁、重庆等地。

三月下旬，新升云贵总督赵良栋向康熙帝提出自湖南、广西、四川三路合击，进取云贵的方案，康熙帝采纳了这一建议，令贝勒彰泰代岳乐为定远平寇大将军负责东路，从湖南；令喇布负责南路，从广西；令将军吴丹、赵良栋等负责北路，从四川；共向云贵进军。

南、东两路清军迟迟未进去，吴军主力马宝、胡国柱、夏国相等部集中兵力攻打四川，他们的目的是各个击破，泸州、叙州、永州等地先后为吴军攻占。但吴军主力进入四川、云贵方面防守力量就不足了，防守力量削弱，康熙帝发现此时是最好的战机，于是，于九月初严令南、东两路迅速进军。

康熙二十年正月，新任征南大将军赖塔，率军从广西出发，在石门坎、黄草坝连败吴军，进至曲靖，彰泰亦由湖南急进，至曲靖与赖塔会合。随后分成几路进攻，二月下旬包围昆明。四川吴军奉命回救，赵良栋等乘势追击，大败吴军，于九月进抵昆明。刚开始，三路大军以彰泰为主帅，但此人指挥能力不足，久攻不下，康熙帝知道前线战况后极为不满。赵良栋于是主动指挥绿营兵，将城内外的一切联系切断，从十八日开始强攻，二十八日吴世藩被迫自杀，第二天叛军出城投降，就这样，历时八年的三藩之乱，终于被平定。

清廷在平叛战争结束后，没收藩产入官充当军饷，撤藩回京师。除吴三桂部调往边区站、台服役外，其余各部重新编入八旗。福州、广州、荆州派八旗兵驻防，广西、云南派绿营兵镇守，彻底消除了藩镇制。此外，这次平叛战争的胜利，意味着受“三藩”割据之害的人民的解放，给这些地区的社会经济的恢复和发展提供了必要的条件，从而有利于边疆和内地经济、文化的交流。以后出现的“康乾盛世”更是建立在此基础上的。并且，经过这场旷日持久的战争，年轻的康熙帝经受住了严峻的考验，逐渐成长为一个深谋远虑的成熟政治家。