太兴三年（320）十二月，晋大将军、江州牧王敦杀了不听话的武陵郡太守向硕。

前面我们说过，晋元帝司马睿是在王导、王敦的全力支持下才登上帝位的，因此司马睿非常倚重和信任王氏兄弟，甚至在当时出现了“王与马，共天下”的说法。

王敦负责军事，手握重兵，先后杀死了反叛的江州刺史华轶、交州刺史王机、猛将杜曾、流民头目杜弢（tāo）等人，可谓是劳苦功高，名震江左。但渐渐地，王敦骄傲起来，他自持有功，行事飞扬跋扈，甚至开始自行任命州郡官员。

司马睿对王敦既惧怕又厌恶，渐渐开始对王家有所疏远，把御史中丞刘隗（wěi）、尚书左仆射刁协引为心腹，以此抑制王家的势力。刘隗和刁协都是个性较强、容易冲动的人，他们不畏强权，对王家做大耿耿于怀，多次向元帝直言应削弱王家势力。

王导生性谨慎，能够隐忍，对于目前的处境他做到了泰然处之，但王敦忍受不了，和元帝司马睿之间的关系产生了裂痕。王敦每次喝酒以后，都要背诵曹操的诗：“老骥伏枥，志在千里。烈士暮年，壮心不已。”并拿如意敲打痰壶做节拍，壶边被敲得尽是缺口。

当年，王敦征聘沈充为参军，沈充又把老乡钱凤推荐给了王敦，王敦任命钱凤为铠曹参军。沈充和钱凤性格狡诈，善于察言观色，他们知道王敦有不臣之心，常常在暗地里帮王敦出谋划策，王敦对他们二人越来越信任。

王敦上书给司马睿，为被打压的王导鸣不平，言辞之间充满了不恭敬。王导收到奏章后赶紧退给了王敦，但王敦对王导的良苦用心置之不理，又派人把奏章送交朝廷。

司马睿召刘隗过来商议对策，刘隗建议应该派己方阵营的人到全国各地任职，削弱王家的势力。正巧这时湘州刺史的位置空缺，王敦上书请求让沈充去补缺。湘州战略地位重要，位处荆州、交州、广州三个州的交界处，是咽喉要地，如果被王敦的人控制了，朝廷会更加被动，于是司马睿没理会王敦，任命谯王司马承前往赴任。但为了给王敦等人一个交代，太兴三年（320）十二月，司马睿下诏说：“自开创基业以来，方镇官员都是皇亲和贤达并用，所以我选择以谯王司马承为湘州刺史。”

太兴四年（321）七月十七日，司马睿任命自己信任的尚书仆射戴渊为征西将军、司州刺史，兼都督司、兖、并、雍、冀六州诸军事，镇守合肥（今安徽合肥市），同时任命刘隗为镇北将军、青州刺史，兼都督青、徐、幽、平四州诸军事，镇守淮阴（今江苏淮安市）。司马睿给这两个人的任务是讨伐胡人，实际上是让他们牵制王敦。

虽然刘隗出镇在外，但朝廷的机密要事、重要人事任免等等，司马睿都会秘密地同他商量，这自然逃不过王敦的耳目，王敦也因此越来越厌恶刘隗。王敦写信给刘隗说：“圣上垂青足下，今胡人未灭，中原鼎沸，我愿意和足下等人齐心辅佐王室，一同平定海内。如果进展顺利，那么帝业必将兴隆；如果不顺利，则天下就永远没有希望了。”刘隗没有接他的话，只是在回信里淡淡地说：“鱼相忘于江湖，人相忘于道术。我将竭尽全力，用忠贞报效朝廷，这是我的志向。”王敦看到回信，勃然大怒。

七月二十五日，司马睿任命骠骑将军王导为侍中、司空、录尚书事、领中书监，假节。这一下，王导的位置提高了，但被剥夺了兵权，实际上是被架空了。

豫州刺史祖逖历尽千辛万苦，好不容易收复了黄河以南的领土，却突然过来了一个掌管司、兖、并、雍、冀六州军事的戴渊成了自己的顶头上司，坐享其成，而且戴渊又是南方人，这让出身北方的祖逖非常郁闷。祖逖又听说王敦与刘隗、刁协之间结怨，感到内乱将要爆发，自己的北伐大业就要成为泡影了，于是更加忧心忡忡，急火攻心之下，他竟一病不起了。

太兴四年（321）九月，祖逖病逝于雍丘，时年五十六岁。整个豫州的百姓都像失去了自己的亲生父母一样难过，谯国、梁国都为祖逖建立祠堂。朝廷任命祖逖的弟弟祖约接任豫州刺史，掌管祖逖生前率领的部队。

王敦很忌惮祖逖，听说祖逖去世，他感觉朝廷再无人是他的对手，更加肆无忌惮了。