大司马司马冏想长期独霸朝政，就需要排除障碍。虽然惠帝司马衷的子孙都死了，但司马衷的第十二个弟弟司马颖过去深受晋武帝司马炎的喜欢，民望也一向不错，是帝位的有力竞争者，而清河王司马覃是司马遐（司马衷的第九个弟弟）的儿子，刚满八岁，容易控制，于是司马冏上书请求册立司马覃为皇太子。

永宁二年（302）五月二十五日，惠帝下诏立司马覃为皇太子，并任命司马冏为太子太师，东海王司马越（司马懿四弟司马馗之孙，司马泰之长子）为司空兼中书监。

司马冏生活奢华堕落，沉湎歌舞酒色，他住在他父亲司马攸原来的王宫里，又不满足地大规模扩建了府邸，北边占到了粮市，南边拆毁数百间房屋，修整后的宫宇规模比肩皇宫。他经常不上朝见驾，坐在自己府内接见百官，随意发号施令，还搞小圈子，任用亲信，排斥异己。殿中御史桓豹越过司马冏直接向皇帝上奏，惹得司马冏大怒，竟把他杀死了。侍中嵇绍、户朝掾孙慧、记室督曹摅（shū）、南阳隐士郑方等写信苦苦规劝，但司马冏依然我行我素，孙慧因此愤而辞职。经过这一系列折腾，朝中众臣终于对司马冏大失所望。

东朝掾张翰、主簿顾荣都担心灾难即将来临。一天秋风吹起，张翰突然怀念起故乡的莼菜羹和鲈鱼脍，感叹道：“人生在世就要随心所愿，不能勉强自己，富贵与否又有什么关系？”随即辞职归乡。顾荣则选择整天喝得酩酊大醉，不理事务，长史葛鱼把他不务正业的行径汇报给了司马冏，顾荣被贬为中书侍郎。颍川隐士庾衮也有着同样的隐忧，他听说司马冏行事跋扈，长期不上朝拜见惠帝，叹息道：“晋室衰微了，祸乱即将发生！”之后带领妻儿逃到林虑山（今河南林州市）中避难。

主簿王豹给司马冏写信，建议他按照周朝时周公、召公分治的办法，让成都王司马颖为北州伯，驻守邺城，司马冏自己做南州伯，驻防宛城，两人以黄河为界，分权而治，各自统领一部分官员，共同辅佐皇帝。司马冏当时也表示赞许，但不久后长沙王司马乂看到了这封信，他对司马冏说：“这小子是在挑拨我们兄弟之间的感情，为什么不把他拖到铜驼下打死！”于是司马冏上奏惠帝司马衷，命人用皮鞭抽打王豹，王豹被打得皮开肉绽。临死前他挣扎着说：“我死后，把我的头悬挂在齐王府的门前，我要亲眼看到齐王府被攻陷！”

有时候，人闲了就容易无事生非。司马冏清闲下来的时候，就会想起过去的种种不愉快，比如河间王司马颙曾经依附司马伦，这让他心生怨恨。

司马颙的长史李含跟梁州刺史皇甫商一向不和，后李含被司马冏征召担任翊军校尉（杂号将军，大概是五品官），这时的皇甫商则在司马冏手下做参军事。此前，司马颙采用李含的建议，杀死了夏侯奭，而夏侯奭的哥哥也在司马冏府中任职，同时李含和司马冏的右司马赵骧也不和。李含内心很不安，怕被这些人报复，于是他单人独马逃回河间王司马颙府上，还编了一套说辞，骗司马颙说自己接受了惠帝的密诏，让司马颙起兵除掉司马冏。他又对司马颙说：“我们现在给长沙王司马乂发出讨伐檄文，让他先起兵讨伐齐王司马冏，但他实力没有齐王强，一定会被杀死，这样我们就有了出兵的口实，可以趁机兴兵。罢免齐王后，咱们再拥立成都王，这可是大功一件！”

李含是一肚子坏水，但你不得不承认，有时候这样的小人也能改变历史走向。司马颙对李含的建议深表赞同，他向惠帝上表陈述司马冏的种种罪行，并说：“我将带领十万精兵，同成都王司马颖、新野王司马歆、范阳王司马虓（xiāo，司马炎族弟，此时任都督豫州诸军事）在洛阳会师，到时候请长沙王司马乂逮捕司马冏，让成都王司马颖辅政。”司马颙调兵遣将，命李含任都督，率领振武将军张方等向洛阳疾驰，又派出使者邀请司马颖一同出兵。司马颖手下的咨议参军卢志劝他不要参合此事，但权力的**在前，司马颖根本不听。

永宁二年（302）十二月二十二日，司马颙的奏章送达洛阳。司马冏看到后非常紧张，赶紧召集文武百官商议对策：“现在两位亲王听信谗言，兴兵发难，这当如何是好？”尚书令王戎建议道：“目前军中还有立功没有受赏的，所以人心浮动。两位亲王实力强大，如果您交出权力，辞官回家，大概可以保全性命。”从事中郎葛鱼声色俱厉地说道：“论功行赏迟缓的责任不在齐王，尚书台等也有推卸不掉的责任，怎么能凭一封奏书就让齐王下台！近世以来，王侯被迫回到自己宅第的，有几个能获得保全？谁再提出这个建议，就应该被处死！”百官被镇住了。王戎借口五石散药力发作去上厕所，此时他已经顾不上形象了，纵身跳到粪坑里，做出一副药物发作胡言乱语的样子，司马冏见状没有追究他，他方才保住了一条小命。

李含率兵行进到阴盘（今陕西西安市临潼区），张方率两万部队在新安（今河南渑池县）屯扎，他们给长沙王司马乂发檄文让他出兵逮捕司马冏。司马冏得到消息，决定派董艾先发制人，带兵袭击司马乂的车队。司马乂身高七尺五（大概一米八），臂力过人，他带领一百多人不断冲杀，砍断车前的帷幔减少风带来的阻力，乘着敞篷车向皇宫的方向一路疾驰，进入皇宫后他命人关闭宫门，与司马冏的部队展开对攻。

司马冏命黄门令王湖拿来驺虞幡，派人举着高声道：“长沙王假传圣旨！”司马乂一方则呼喊：“大司马谋反，帮助他的人诛灭五族！”当天夜里，洛阳城内喊杀声震天，箭矢如雨点般密集，整个城池火光冲天。司马衷上到东门，箭都落到他面前，差点射到他身上，群臣纷纷上去救，一个接着一个被箭射中倒下。大司马长史赵渊一看司马冏大势已去，于是反水，杀了中领军何勖，生擒了司马冏，向司马乂投降。

司马乂把司马冏押解到金銮殿上，惠帝司马衷可怜他，本想放他一条生路，但司马乂呵斥左右，叫他们赶快把司马冏拉出去斩首。至此，八王之乱中第四王的时代终结，司马冏当权一年零九个月。

司马冏的人头被展示六军，同党都被灭了三族，总共有超过两千人被杀。司马乂把司马冏的儿子司马超、司马冰、司马英囚禁在金墉城，还废掉了司马冏的弟弟北海王司马寔的王爵。惠帝大赦天下，改年号为“太安”。

李含等人听说司马冏已死，主要的作战对手没了，也就率兵掉头回去了。

长沙王司马乂有自知之明，对朝政不敢私自做主，事无巨细都要派人到邺城向实力、民望都更高的成都王司马颖请示，然后再发布。司马颖任命孙惠担任参军，陆云担任右司马。