张居正在国子监任职时，与高拱就比较投缘，都对严嵩十分不满。那个时候，两人经常一起评论政事，后来两人都进入裕王府做伴读，两人的关系就越来越好。一天，担任国子监祭酒的高拱突然很想去郊外踏青，但是他一向自傲，不把任何人放在眼里，因此找不到陪同自己踏青的合适人选，最后他想到了担任国子监司业的张居正。高拱比张居正大十三岁，中进士的时间也比张居正早六年。当高拱与张居正登上山顶后，两人便讨论政事。高拱对张居正说道：“我们俩都一样，胸中有丘壑，不会是久居人下之人，你说我们能为朝廷做些什么呢？”张居正毫不犹豫地说：“如果他日身肩国事，我一定鞠躬尽瘁。”高拱听后十分赞赏，并且将张居正视为知己。两人击掌为盟，一旦他日两人同入内阁为相，定会同心协力振兴明朝。

高拱进入内阁后，排挤打压李春芳，使李春芳主动辞官并将内阁大臣的职位拱手让给了高拱，张居正做了次辅。这时的高拱变得十分自傲，从来不采纳九卿们的意见，更不把张居正放在眼里。

有一天，高拱抓住时机企图惩罚徐阶的儿子，便向皇帝谎称徐阶的儿子在乡里为非作歹，目无王法，并将他打入大牢。而这时张居正动用了人脉才使徐阶的儿子免受牢狱之灾。高拱知道这件事情之后心里十分不满，他从一些下人那里得到了一些消息，认为张居正因为收了徐阶儿子的三万两白银，所以才为他开脱罪名。

高拱是一个直言快语的人，当时他与张居正还是内阁中的同盟，但是他仍然出言嘲讽张居正。在听闻这个消息后的第二天，高拱特意找到了张居正并对他说：“恭喜你啊！”张居正发现高拱的语气不对，于是他问：“何来之喜？”高拱马上就变了脸色并对张居正说：“我怎么听说你因为收了徐阶儿子的三万两银子，所以才将事情压下来了。”张居正听到这话后十分气愤，当场指天发誓称没有这回事。

高拱看到张居正的态度后说道：“我也是听别人说的，你也别太认真了。”从这件事情之后，两人之间就有所疏离，友谊也出现了裂缝。

张居正与高拱两人都具有惊鸿之才，但是在很多政事中，他们都各有主见，因此两人总是不能达成共识。多年来，他们一直在暗地里争斗，而真正使他们的矛盾显现在众人面前的事件是关于两广总督人选的问题。

那个时候，广西的一些刁民占山称王，作为两广总督的李延多次带兵剿匪，但是都没有成功，而土匪却越来越猖狂。多次的剿匪行动耗费了大量的银子。这时，张居正上奏称一定要换掉此人，应该让殷正茂担任此职。殷正茂与张居正同年中举成为进士，两人私下关系很好。然而对于张居正的提议，高拱表现出坚决反对的态度，理由是殷正茂徒有虚名。高拱称，在他任江西巡抚时，很多人揭发殷正茂的罪行，其中包括贪污受贿等行为。

因为高拱与穆宗皇帝的关系不一般，所以张居正在与高拱的较量中一直处于劣势。此时，张居正意识到自己的地位岌岌可危，需要立刻找一个同盟，这时，张居正发现了太监冯保。

冯保，号双林，是河北真定府深州人，十岁的时候就净身入了宫。由于做事小心谨慎，冯保得到了世宗皇帝的喜爱。冯保非常聪明，进宫之后就开始学习琴棋书画。慢慢地，他有了一些儒雅的风范，于是世宗皇帝就提拔他做司礼监的执笔太监，平日掌管皇帝所审阅的文件以及奏折。

穆宗皇帝登基后，冯保就不再受皇帝喜欢，首辅大臣高拱也了解皇帝的态度，于是处处为难冯保，因此两人之间也积怨颇深。在隆庆三年（1569年）到隆庆五年（1571年）之间，司礼监掌印太监一职曾有两次空缺，如果按照后宫的规矩，应该由冯保来接任，可是高拱却偏偏没有让他如愿。在高拱的干涉下，这两次机会都落到了别人手中。冯保非常气愤，但又不能公然与高拱对抗，只能将怨恨积压在心里。高拱的权力欲望十分强，他经常控制一些官员并且在内部安插自己的门生。经常遭受排挤的冯保将高拱视为敌人，他发现高拱在朝中也经常借机打压张居正，因此张居正便与冯保联手对抗高拱，于是便有了穆宗驾崩后的假传遗诏之事。

隆庆六年（1572年）五月，年仅三十六岁的穆宗因病而亡，穆宗的儿子，十岁的朱翊钧登基，就是后来的神宗。神宗皇帝登基的时候，冯保一直站在皇帝身边协助他，并且假传遗诏称：“内阁与司礼监同受顾命。”满朝的文武都对此事感到震惊，而冯保正式地与内阁首辅大臣高拱、次辅张居正以及高仪同时成为神宗皇帝的顾命大臣。但是，高拱对于遗诏中的“司礼监同受顾命”的说法却十分不满，于是他指使有地位的大臣提出“还政于内阁”的说法，进而弹劾冯保。但是此时执掌司礼监的冯保看到这些奏折后，立即将这些奏章压下并且与张居正商量如何应对高拱。

后来，冯保利用高拱在穆宗皇帝驾崩后，说过的一句“十岁太子如何治天下”来大做文章。冯保和张居正同时弹劾高拱，并且向李太后和皇贵妃说明了情况。

当初，李太后是一名普通的宫女，是张居正和冯保为她争取来了贵妃的头衔。按照明朝的惯例，神宗皇帝登基后应该封隆庆皇帝的皇后为皇太后，封生母为太后。后来，冯保与张居正商量，试图将隆庆皇帝的皇后陈氏封为仁圣皇太后，将神宗皇帝的生母李氏封为慈圣皇太后，两人呈并列的地位，这样就提高了李氏的地位。这令李太后感恩不尽，因此李太后平时也非常倾向于张居正、冯保两人。

同年六月，在一次早朝中，神宗皇帝下旨废去了高拱首辅大臣的职位，并将这个职位交由张居正担任。随后，慈圣皇太后李氏又将辅佐以及教导神宗皇帝的任务交给了张居正与冯保，于是张居正与冯保正式全面执掌朝政。冯保也如愿地从执笔太监升为掌印太监，协助李太后照顾年幼的神宗皇帝，而冯保对神宗皇帝的教育也是尽心尽力。据记载，有一天张居正摘来了白莲、抓了一只白燕，并将这些送来给小神宗皇帝玩耍，这时冯保对张居正说：“皇帝尚幼，不应该让皇帝因为这些东西而变得贪玩。”另外，冯保还经常约束自己家族的人，警告他们不要为非作歹，所以百姓对冯保的评价一直很好。另外，冯保为人处世也非常圆滑，他知道自己在治理国家方面比不上张居正，因此他一直坚定地与张居正保持同盟的关系，并没有任何想夺政的举动。