东征取得了胜利之后，士兵们纷纷臆测亚历山大打算回国，一个个都欢天喜地，作着回去的准备，这种气氛更使回去的传言增添了几分可信，如同真的一样。亚历山大闻讯，马上召开紧急会议，再三地声明，在东征大业尚未完成之前绝不会轻易回国的。希望战士们能够保持过去的光荣，来创造更灿烂的明天，切勿前功尽弃。亚历山大又继续强调说：“那些谋杀主上、大逆不道的叛徒，一定要缉拿归案，严惩不贷。这场正义的战争必须完成，使东征的成果更为辉煌。”亚历山大的演说到此告一段落，一时掌声如雷，士兵们听了他的话，欢呼说：“只要大王想去的地方，我们一定乐于跟随。”

亚历山大征服了整个波斯帝国，本可以返回家园，重新筹划他的新领土。但是他征服的欲望远远没有得到满足，于是他决定继续挥军进入阿富汗，再从阿富汗穿过兴都库什山脉进入印度。而此后的军旅生涯并不是充满了胜利和希望，痛苦和绝望时常伴随着他们。未来的一年，可以说是东征以来最坚苦的一年。其间他们攀越了冰天雪地的高山，又穿过酷热难耐的沙漠，并经历许许多多激烈的战争。亚历山大也损兵折将，元气大伤，到了后来，真正能够作战的士兵只剩下2.5万左右。

兴都库什山是一座非常险峻陡峭的山脉。据说在古代，这个山脉被称为“连老鹰也飞不过去的高山”，许多商人常从印度买来一些女奴，当他们翻越这座山脉时，许多女奴都因为疲劳死在了这里。这个峡谷的东北部是波斯古代的一个州郡，现在已是一片废墟。在12月的严冬季节，亚历山大行军到这座大山的前面，不得不停止下来，在这个已成为废墟的城中稍作休息。要通过这么大的一座高山，士兵们必须好好地休养才行，因此亚历山大考虑把受伤的士兵留下来。在整个冬季，亚历山大都没有休息，他将这个地方建筑成一个物资储备兼通信联络的据点。这个由亚历山大亲自规划建设的城市也被称之为“亚历山大城”。但是要越过3500多米的高山，在峭壁上攀援，却不是轻而易举的事。在春雪未融的时候，整座山像被厚厚的冰雪封住一样，寒气逼人，对没有御寒准备的亚历山大部队来说，这是十分艰苦的行动。历史上对这次行动曾有这样的描述：

……放眼望去，只是白茫茫一片，见不到任何动物的足迹，也没有飞鸟经过；有的只是冰天雪地的寒冷和一片荒凉寂寞。对士兵来说，这座远离人间的高山简直难以生存。粮食越来越少，身上仅有的衣服难以抵挡风雪的侵袭。饥饿、恐惧、寒冷、疲惫、绝望……深深地侵袭着他们，他们除了忍耐，别无他法。有些士兵坚持不下去，纷纷地倒在雪地里，永远被埋在这异域的高山上。

大部分的士兵脚上生了冻疮，寸步难行，但还得勉强支撑，一步一步地走下去。由于白雪的过分刺眼，许多士兵都患了雪盲。原本疲劳困乏的身体再加上种种的病痛，行动更加不便。

为了求生，再困难的条件也得尽力去克服，即使是一步都走不动也要不停地走，不停地动，否则马上就会冻死。他们已经精疲力尽无法支撑住自己的身体，可是还要勉强站起来，强迫自己前进。

只有前进才有活下去的希望，他们手牵着手，一个接一个地往前挪动，在半昏迷状态下，勉强走下去，只有这样，使身体四肢继续活动，才不致被冻僵。

亚历山大不停地巡视着，勉励他们不要放松自己的意志而倒在雪中。他拼命地鼓励大家振作起来。他时而跑到队伍的最前面，时而跑到队伍的中间，时而跑到队伍的后面，为所有的将士打气加油。他承受着比将士更多的痛苦，不停地鞭策着他们。

在茫茫的雪山中，士兵们突然发现了居民的小屋，这样的冰天雪地，竟然会有人烟，开始的时候，他们简直不敢相信，还以为是自己的幻觉。而在山地中的居民也没有想到会有这么多的军人来到这个地方，而且他们一辈子也没见过这么多异乡人，这一大群的武装部队把他们一个个吓得魂飞魄散，他们把所有的食物和燃料都贡献出来，希望能活命。

公元前329年春天，亚历山大率领着大军，一共花了15天的时间，终于翻越了冰天雪地的兴都库什山，最后总算到达山的另一边，进入一个隶属于巴克特里亚的城市中，这里的土地非常肥沃。

这些一直忍受着饥渴、寒冷的士兵们，早已疲惫不堪，队形非常凌乱，毫无战斗能力。这对当地巴克特里亚精壮的骑兵队而言，正是击败亚历山大的最佳时机。贝苏斯打算实行焦土政策，将亚历山大途经的地区一律烧毁，让这群亟待休整的东征军没有办法获得补给。可是他的这项政策却做得很不彻底，非但没有使东征军受到打击，反而使他自己的军队还没有和东征军交手，就先往北方的欧克斯士河逃去了。四个月以前，亚历山大还在兴都库什山的南麓时，就已经听说远方的一支游击队非常凶狠，他们将与亚历山大正面冲突，而贝苏斯则计划在巴克特里亚予以接应，从背后牵制东征军，切断他的联络。没有想到这支凶狠的游击部队的首领战死了，他的军队就跟着崩溃了，贝苏斯也放弃了巴克特里亚的防卫战，与部下一起四处逃窜。巴克特里亚的土著们对贝苏斯这种懦弱的表现非常失望，也很不甘心，于是自己独立组织军队来抵抗亚历山大。

巴克特里亚是沙漠和绿洲的一个混合地带，这里住着游牧民族和以农耕为主的民族。这里农产丰富，而且也产砂金、银子和红宝石，同时以产名马闻名。但是由于游牧民族和农耕民族在生存方式等方面的格格不入，时常引起争端。农耕民族用泥土筑成很高的围墙，作为游牧民族攻击时的避难场地。当游牧民族攻进来的时候，他们就带着家畜一起躲在事先筑好的城堡中。他们建有高塔，以便瞭望警戒。在这个地方随处可以见到这一类的建筑。可征服者亚历山大不费吹灰之力就把它征服了。亚历山大几乎是在无抵抗的状态下占领了巴克特里亚的首都巴克特拉，并且控制了巴克特里亚重要的据点，接着亚历山大带着胜利者的骄傲与自信挥师向北渡过欧克斯士河，继续追捕贝苏斯。

从巴克特拉到欧克斯士河畔是连绵80公里的沙漠。19世纪末地理学家斯坦因曾越过这片沙漠的西边，时值4月，他记录下当时中午的温度是63.5摄氏度，在下午两点，沙的温度是52.7摄氏度，这是人类无法适应的热度，他的《中亚细亚探险谈》一书中曾经记载过：感到整个沙漠就像会燃烧起来似的。而在早于斯坦因的2000多年前，亚历山大的大军便已经踏上了这片沙漠。

两个月以前，亚历山大的士兵们才刚刚越过了天寒地冻的兴都库什山，现在却又进入了这片酷热难耐的沙漠之中。一望无际的沙漠如同一片火海，在火焰般的烈日下，沙漠简直要燃烧起来似的，白天行军如同行走在烤炉上，地上的热气蒸发起像雾一样的水蒸气，使前进的道路看起来一片迷茫。士兵们热得发昏，简直像走进了地狱。不仅炎热，这一片沙漠还异常干燥，似乎能把一切自然界中的水分都吸收掉，包括人身体里的水分，无论是人的口腔还是五脏六腑，仿佛所有器官里的水分都会干脱。最先是感到全身乏力，然后软绵绵的，且精神涣散，站也站不稳，简直连多走一步的气力都没有，整个人仿佛变成了人干儿。经历一番磨难考验，亚历山大的军队终于越过了炎热的沙漠，到达欧克斯士河边，这时候，整个队伍已经变得非常凌乱而无秩序，指挥官很难控制士兵们的情绪。

在沙漠中，士兵们已经精疲力竭，粮食和饮水都很缺乏，通过沙漠之后，亚力山大让士兵们休息一番，并加以补给。这次沙漠行军亚力山大损失了不少将士，但是正史上却没有提到在沙漠中所历经的种种苦难。

贝苏斯知道亚历山大即将抵达这里，便叫手下把河上所有的船都付之一炬。亚历山大到达的时候，只好命令将士们将附近的树木砍下来，造成独木舟过河，或者将干草缝在皮革里面做成浮筏，让将士们分批乘着浮筏渡河。河的对岸又是一片荒凉的沙漠，只有少数低垂的柳树。亚历山大不惧千难万险越过冰封的雪山和炎热的沙漠，而这时的贝苏斯却因为和自己的部下发生争执，而被部下出卖，交给了亚历山大。为了追击贝苏斯，经历了那么多的磨难，牺牲了那么多将士，亚历山大毫不犹豫地将他处死了。接着，亚历山大继续挥师北上。占领了马拉罕达（今撒马尔罕），他的大军又继续向东北推进，一直征服到耶克萨得斯河为止。

被征服的人虽然没有反抗，但是他们的眼睛里却写满了敌意。当马其顿的部队出去寻找粮食的时候，遭到土著的袭击；而北部的边疆地区也出现了规模不小的叛乱。这些由当地居民所组成的游击队势力越来越大，最后竟集结了3万多人群起抵抗亚历山大。马其顿军队不了解敌情，轻率地出兵，结果大多数的士兵都负伤而回，而亚历山大本人也被敌人射成重伤，只好暂时撤退。当东征军再度把土著包围之后，土著们仍然激烈地抵抗，有的人甚至从悬崖上跳下去，最后活捉了8000余人，其中大部分都是妇女和儿童。

亚历山大到了耶克萨得斯河河畔，这里曾经是波斯帝国的军事据点，根据正史上的记载，隔着这条河，常常有游牧民族前来劫掠，为了防止当地的土著再度发生叛变，亚历山大打算使它成为一个防守的城市，并把这座城市命名为“在地球另一端的亚历山大城”。这座由亚历山大改建过的新城市，到现在还可以找到遗迹。在这座新兴城市建设之后不久，附近的烽火又起，斯皮塔米尼斯率领着土著们攻打马拉罕达。因为巴克特里亚居然在毫无抵抗的情况下便臣服了，因此亚历山大对敌人的警戒心也松弛下来。虽然亚历山大偶尔也想到，斯皮塔米尼斯也许会联络当地的居民东山再起，但是却没料到事情会来得这么快。

当亚历山大听到叛乱的消息之后，马上派出60名贵族骑兵和800名佣兵骑兵，还有1500名佣兵步兵，最后并派马拉罕达的当地军队支援。整个部队的指挥官由一位翻译官来担任。从这点可以看得出来，亚历山大只是希望与对方讲和，而不是准备和对方开战。而他自己却渡过了耶克萨得斯河，向北部的游牧民族追击。后来，亚力山大虽然因为炎热和喝了不干净的水而引起了严重的痢疾，但他还是将对方一直追赶到沙漠的内部才停止。他没有想到，当他离去的时候，他的士兵们遭遇到多大的危机。

马拉罕达派遣的支援部队没有发挥太大的效用。斯皮塔米尼斯的军队佯装败退，实际上却是采取“以退为进”的军事战略，一直把马其顿的军队诱到沙漠边缘，然后突然发出猛烈的反击，使马其顿的部队遭到极大的损害。好不容易经历九死一生逃出来的士兵，最后又在河中的岛上被消灭了。这位指挥官向亚历山大提交报告时，一直推说是其他的指挥官不甘受他的指挥，多半不服从军纪，以致惨遭败北。无论怎么解释，亚力山大都不能否认这次在战术上有很大的漏洞，这才是最主要的失败原因。亚历山大命令少数的生还者回到军队之后绝口不提这次惨痛的失败，因为这次的惨败几乎耗损了他所有的精锐部队，他绝不能让失败的经历深植在将士们的心中，以致动摇军心，影响士气。

反抗的火焰已经在各地燃烧了起来，当地的居民领袖们不肯妥协，无论亚历山大如何拉拢他们，他们始终拒绝和解或作政治上的交涉。他们认为，这些全是亚历山大的诡计。亚历山大深为恼怒，下令驻守在每一个城市的马其顿军队将所有叛乱分子全部消灭。当时叛乱最激烈的地方大约有8000人惨遭屠杀，没有一个男人能够生还，连妇女和儿童也不能幸免。同时，马拉罕达最后也被斯皮塔米尼斯占领了。在战略上来说，亚历山大无疑是屈居下风。这时他日夜兼程，率领7000名士兵，经过三昼夜，赶了290公里的路程南下，可是斯皮塔米尼斯早已逃之夭夭，消失在西部的大草原中。

在历经了一年的磨难之后，公元前329至公元前328年间，亚历山大又吸收了2.2万名的希腊佣兵，使东征军的规模又再度扩大，过去军队中的沉郁空气变得活泼起来，亚历山大本人也重新燃起了斗志。

而面对眼前的战争，亚历山大非常的头痛。当地人民，不分男女老幼，都从事游击战，而游击战争在古今中外都是非常难以应付的。当地人民对地形非常熟悉，神出鬼没，声东击西，即使再强大的军队也会感到疲于应付。亚历山大在这个冬天，也作了万全的准备，他要想出一个对策，能够对付机动的游击战术。首先他将步兵和骑兵混合编制，使每一个战斗单位缩小，都能独立自主，以增强其机动性，并且按地域来区分，使他们能一组一组地独立作战，同时分担当地的治安工作。但是最困难的一点，就是他没有办法从西部草原中将斯皮塔米尼斯引诱出来。公元前328年春天，亚历山大北上进入塔德阿纳地区。他判断，经过一个冬天，斯皮塔米尼斯一定组织了更多的民兵以增强他的军队阵容。亚历山大亲自率领六个军团准备应战，他对部下说：“这些反抗的土著们，我非得狠狠地教训他们不可。”

亚历山大的“协调政策”和“征服政策”为什么要同时推进呢？这又代表着什么呢？亚历山大的远征，在这个时候似乎发生了很大的改变，他开始沉思“胜利”的定义。胜利是能随着自己的意志而左右周围的人们吗？如果答案是肯定的话，那么亚历山大这次的胜利，究竟算不算胜利呢？这些被征服的人民，非常的桀骜不驯、顽强凶悍，虽赢得了表面上的胜利，但是这些被征服者，却让他疲于奔命，这种胜利，究竟算不算是胜利呢？

长期的拉锯战使士兵们的性情变得非常暴躁，情绪经常失控，彼此之间经常发生冲突。而这个时候的斯皮塔米尼斯和游牧民族缔结了同盟条约，又增加了3000名士兵，势力又得到了增强。他经常在亚历山大的后方搅扰，同时又常常突袭亚历山大各地的要塞，攻击当地的驻军和医院，有的时候把一个又一个的要塞驻军予以歼灭，在巴克特里亚的中心地区，他更发动了一次猛烈的正面攻击，而且得到当地人民的热烈支援。虽然如此，他还是无法获得全面性的胜利，最后在到西部沙漠的途中遇到了亚历山大的军队而遭受惨败。斯皮塔米尼斯是亚历山大东征的过程中所遭遇到的最大强敌。战争拖了一年半之久，而民众的抵抗也是有组织的，而且他们和亚历山大打的是神出鬼没的游击战。但亚历山大的军队中有不少巴克特里亚族的骑兵部队编在里面，使斯皮塔米尼斯的骑兵部队不再独占优势，这也逐渐成为斯皮塔米尼斯最后兵败的隐患。

公元前328年冬天，亚历山大亲自率军袭击斯皮塔米尼斯。当抵抗部队听到亚历山大亲自率兵征讨的时候，一时军心大乱，最后斯皮塔米尼斯也被背叛的部下所杀。在他死后，他的势力仍然没有消失，他所率领的游击队仍维持了半年之久，继续抗击亚历山大，仿佛他的亡灵仍然在指导着部下和亚历山大作战。当地的居民也转移到山区继续抵抗。

从公元前328年到公元前327年冬天，亚历山大一直滞留当地无法行进，继续与同为支持贝苏斯的最有力的豪族——奥克斯雅特斯一族作战。奥克斯雅特斯一族把军事据点迁到山塞中，亚历山大的军队在山区作战，遭受一连串的不顺。山区中冬雪未融，早春的天气又变化不定，时常打雷、降冰雹，或者刮强烈的大风。刚开始，在雪中行军的将士们备尝辛苦；接着，冷风怒号，更使得士兵在三天之内冻死了2000多人。一些士兵倚在树干上，仿佛还在讲话的样子，可是却已经没有了鼻息，原来他们已经死去了。这时的奥克斯雅特斯认为，亚历山大不可能带着军队爬上这么险峻的高山，因此他储备了丰富的粮食，打算盘踞在山头，长期作战。亚历山大劝他投降，他却置之不理。这里是靠近帕米尔高原的一部分，接近欧克斯士河的发源地，围绕着这一带的全是深山绝谷。奥克斯雅特斯曾讽刺说：“除非亚历山大的士兵都生有翅膀，否则我绝不相信他们能登上这么冰冷险峻的高山。”

但是奥克斯雅特斯不知道，亚历山大是从不畏惧困难的。他打算与敌人进行一场心理战。他对士兵们说：“如果有人能登上山头，我将发给他最高的赏金。”有300个士兵愿意一试，他们必须在晚上爬上非常危险的绝壁，这可以说是一项挑战。由于气温很低，手脚不灵活，其中有30个人不慎从峭壁滑落，跌入了万丈深渊，但是其他的人最终还是爬上了山顶，成了奥克斯雅特斯所说的“有翅膀的士兵”。

看到站在山顶的士兵，奥克斯雅特斯的军队吓得完全丧失了战斗意志，事实上，他们贮存了非常丰富的食粮，足可以坚持很长一段时间，但对方军队的惊人之举在心理上瓦解了他们斗志，他们终于向亚历山大投降。这个被称为易守难攻的要塞终于被亚历山大占领了。这场胜利，可以说是亚历山大以他坚强的意志力换来的，对他来说，这是值得庆贺的“胜利”。

拿下了奥克斯雅特斯的据点后，亚历山大再次转入深山中打算进攻那里的要塞。他命令部下将山中的木材砍下来，然后在河川上架桥，修筑栈道。全体官兵分为两班制，大量的人力用来大兴土木，不分昼夜地工作着。当时驻守要塞的将领看到亚历山大指挥下的工程进展得如此迅速，因此还没等交战就投降了。

由于两年的停滞，东征的日程延后了许多。亚历山大占领了两个要塞，却非常尊重当地将领的统治权，他认为这样做才能维持占领区的安定。不仅如此，他还娶了奥克斯雅特斯的女儿罗克萨娜。这是亚历山大在政治上的和解政策，希望借通婚而使这个地区能够永远平定，因为当地的土著非常注重血缘。在征服之后，亚历山大实行宽大的政策，他知道马其顿的将领们非常反对他和罗克萨娜的婚姻，但他还是将罗克萨娜册封为正式的王妃。

由于过去的痛苦经验，虽然这个地区已经“归顺和平定”，但是亚历山大已经不再幻想从此就可以平安无事，他派了1万名步兵、3500名骑兵驻留在占领区，不但如此，他还加强了城市的防御工事，建立了许多新的军事据点。这些建设有许多到现在仍然存在着，这对东西交通有极大的贡献。这些据点后来更成为促进东西方文化交流的纽带，使亚历山大的东征具有积极的意义。