1498年，有一位名叫瓦斯科·达·伽马的葡萄牙人按照迪亚士等人的路线，发现了绕道非洲南端好望角而到达印度的新航路，消息很快地传遍全欧洲。

哥伦布虽然体力日衰，但是这个消息却又激起了他的豪情壮志。大家都已知道他所发现的大陆并非印度，而哥伦布本人更是因为还没有真正到达印度而心有不甘。于是，他决定再度出海。

他坚信古巴和海地是位于亚洲大陆东方海上的岛屿，可以从古巴南岸寻找到一条出入印度洋的海峡。如果能够发现那个海峡的话，那么，到印度或日本的航行时间要比绕道好望角缩短很多。

对于哥伦布的这次航海计划，大家都不再予以支持。他的亲人和朋友也对他苦口相劝，希望他不要逞强，究竟已经年纪一大把，不适于长途跋涉了。可是，哥伦布却不为所动，还准备把儿子带在身边一道去探险。

他向国王和女王提出航海计划的申请，女王看到他年已老迈，不忍心再让他去冒险。可是，哥伦布一再地恳求，女王终于被他的热忱打动，答应全力支持他进行第四次航海计划。

哥伦布画像

1502年 3月，斐迪南和伊莎贝拉发出明确的新航诏令，许诺了哥伦布许多特权和待遇，但也明确指出，哥伦布不得以任何借口登上他最初发现的伊斯帕尼奥拉岛。

得到国王和女王陛下的获准后，哥伦布便开始积极筹备，由于仍有嫉妒的人在暗中阻挠，所以，准备工作进行得很不顺利。

直到 5月份，航海的一切准备工作才就绪，哥伦布又可以扬帆出航了。

当时，哥伦布的长子迭戈寄养在宫中，没有随同出海，哥伦布把年仅 14岁的次子费南多带在身边。

这一次，组成船队的仅有四艘不满百吨的小船，全部人员加起来也不足 150人。哥伦布让他的弟弟巴托洛梅担任其中一艘船的船长。

1502年 7月下旬，哥伦布的船队已经航行了两个月了，其中有一艘船发生了故障，于是船队就驶进海地岛的圣多明各港，准备入港休整一番。

当时，岛上的新总督名叫奥万多，他正企图把一批黄金偷偷地载运回国，怕被哥伦布撞见，所以严词拒绝，不许哥伦布的船队进港。哥伦布忍气吞声，只得把船队驶往附近的港湾。

奥万多见哥伦布的船队离开了，暗自高兴，忙命令部下迅速地把搜刮来的黄金等装载到两艘船上运走。不料，偷运黄金的船只开出圣多明各港的第二天，在海上遭遇到强烈的风暴，连人带船葬身海底。

而哥伦布的船队因为其中的一艘损坏，被迫停泊在一个小港湾里，却因此幸免于难。最后哥伦布只好舍弃那艘损坏的船，率领着剩下的三艘船从古巴岛向西南进发。

7月底，船队到达了洪都拉斯的北岸。据当地的人说，在他们的西北方有一块陆地。

如果当时哥伦布向那个方向驶去的话，就可以发现墨西哥，进而发现美洲大陆了。可是，他一心只想寻找通往印度的海峡，虽然已经到达洪都拉斯附近，但却离美洲大陆越来越远。

这一程他们行进得十分艰苦，途中风暴强劲，暴雨连连，布帆被狂风撕裂，船舱里灌进了海水，食物都发霉腐坏了，连储存的水也不能饮用了。

此时的哥伦布却还和往常一样，发挥着他观察家的伟大天赋，他将这次航行中的一切见闻都详细地记载下来：一支箭射伤了一只野兽，它很像猫，但要比猫大得多，而且长了一张酷似人类的脸这里有长着兽毛一样羽毛的大鸡

一种鳄爬上岸来睡觉，它们散发出的气味好像它们吞下了全世界的麝香一样哥伦布对这里的见闻描绘得有声有色，可是船员们却又渴又饿，加上疲劳过度，都纷纷病倒了。哥伦布自己也罹患了风湿病，可他依然勉励着船员支撑下去。好不容易挨到10月初，船队抵达了哥斯达黎加。

这时，三艘船中又有一艘被风浪摧毁得破败不堪，已经无法继续使用。

哥伦布眼看着这样的情形，心想，单凭剩下的两艘小船和船上那些病弱的船员是无法完成使命的，还是先回海地岛再说吧。

哥伦布本想先到海地岛，将船只、人员休整过后再继续完成航海壮志的。不料，等他们回到岛上一看，这一片西班牙的殖民地，早已被奥万多搞得面目全非，岛上的秩序混乱不堪，白人残忍地杀害那些善良温顺、热情好客的土著，致使土著和白人的仇恨日深，这里的未来令人担忧。

哥伦布和那个时代的大多数探险家不同，他不得不亲眼目睹自己的航海大发现给这里的人们带来的灾难。对此，哥伦布痛心不已，决定立即回到西班牙，他要赶在这里的土著灭绝之前向国王和女王陛下痛陈这里的一切。

1504年 9月，哥伦布返抵西班牙。此时的他已经病体孱弱，形容枯槁。他多次呈现报告给国王和女王陛下，但每每落入奸佞之手，无法上达。

哥伦布回到西班牙不到两个月，伊莎贝拉女王病逝，在此之前，她已经和病魔抗争了一年了。女王病逝后，宫廷里再没有人支持哥伦布了。斐迪南国王一向对横渡大西洋没什么兴趣，相比起来，他更乐于处理欧洲的事务。

哥伦布自己的财产早就全部垫作航海费用，至于他应分得的那部分利益，也老早就被高官们侵吞。这位对西班牙有卓越贡献的伟大探险家早已经被人们遗忘了！如今他只能住在伐利亚多利德的一处简朴的房子里，与贫困、孤寂、病魔和失意作斗争。

1506年 5月 19日，哥伦布的病情突然恶化，他嘱咐人对他之前所写的遗嘱进行补充，叮嘱他的主要继承人——大儿子迭戈，永远扶助对哥伦布不离不弃的恩里克斯。此外，他还嘱咐迭戈兴建一座小教堂，如果有可能，他希望把教堂建在他发现的伊斯帕尼奥拉岛上，“因为上帝以如此神奇的方式把它交付给了我”。

1506年 5月 21日，这位取得过辉煌成就的 55岁的航海英雄与世长辞了。这位新大陆的发现者被埋葬在伐利亚多利德圣方济会的一个修道院里。他的葬礼如同他末日的生活一般简朴，只有为数不多的几个人来向这位航海家表示最后的敬意。

斐迪南国王虽然对哥伦布的航海计划不十分热衷，但他仍称得上是一位正人君子，在哥伦布死后，他宽厚地承认了迭戈有对西班牙王国提起公诉的权利。于是，迭戈提起的一系列公诉案一直延续到 16世纪中叶。

哥伦布死后很长一段时间，尸骨都无法得到安宁。他的遗骨曾被运到塞维利亚、圣多明各、古巴，最后，盛着哥伦布遗骨的棺材又回到了塞维利亚的教堂里，但有人却说，他本人却早已长眠在新大陆，正如在他自己在弥留之际所要求的那样。

无论如何，哥伦布的灵魂最终得到了安息，他的理想、重负和一直以来折磨着他的深深自责也都就此摆脱了。