隆科多作为机密重臣，所作所为更为雍正注意。隆科多在选任官员方面握有大权，这本身就容易与雍正发生冲突。再加上隆科多专断揽权，一手遮天，使得雍正开始猜忌他。
和年羹尧一样，曾被雍正恩宠又称之为舅舅的隆科多，下场也很悲惨。雍正铁腕御臣。隆科多最终被雍正监禁致死，未能善终。
雍正生性多疑，对臣子的一举一动，都密切注视。隆科多作为机要重臣，所作所为更为雍正注意，隆科多在选任官员方面握有大权，这本身就容易与雍正发生冲突，再加上隆科多专断揽权，一手遮天，使得雍正开始猜忌他。在吏部，所有官员对隆科多都“莫敢仰视”，一切公事的处理全由隆科多做主，人们对他经办的铨选，以其姓佟，专称“佟选”，可见他的专权。
不仅如此，隆科多有很多方面因权势增大而开始不检点。一次果郡王胤礼进宫，隆科多见了，站起来表示致敬。胤礼未看到，与他同行的领侍卫内大臣马尔赛告诉了他，他便欠身而过。在康熙时，隆科多见到皇子都是跪一足请安，而这时对雍正的亲信弟兄也只是起立而已。对其他皇子的恭敬之情可想而知了。马尔赛告诉胤礼隆科多起立致敬，意思是让胤礼有所表示，以便讨好隆科多。这种小事可见隆科多得势之后的专横和骄纵。
隆科多比年羹尧聪明之处在于他了解雍正的性格和做事方法，尽管如此他依旧没有逃出雍正的手掌。
隆科多知道雍正的性格喜怒无常，预料臫的地位不会稳固，因而在许多事情上都留有后手。雍正好抄人之家，隆科多怕轮到自己头上，早就把聚集的财产分散藏到各亲友家和西山的寺庙里。雍正明察秋毫，这件事不知怎么又让他知道了，因此更认定隆科多不守君臣大义。隆科多曾主动提出辞掉其步军统领的兼职。当时年羹尧尚为雍正所宠信，雍正就这件事情对年羹尧说：“朕并未露一点，连风也不曾吹，是他自己的主意。”又说：“巩泰近日与舅舅亦不甚亲密”，想用他接替隆科多。选择这样的人来继任步军统领，分明是不让隆科多再对这个职务发生任何影响。雍正说不是自己要让隆科多辞职，这完全是欺人之谈。隆科多一定是感觉到雍正对自己有所不满，以辞职争取主动以便脱身，由此看来隆科多比年羹尧有所克制，更明察事理。但以权谋私、擅作威福又使他同年羹尧一样逃脱不了雍正的惩治。
在严责年羹尧的时候，雍正常常隆、年并提，如同他们同时受恩宠一样，此时又同时受难。雍正指责隆科多的主要罪过是，隆科多屡参胤禩，意欲置之死地，同时又包庇其党羽鄂伦岱等人。其居心不良，是要借皇恩笼络胤禩的党人，收为自己的党羽，因此宣布，今后对隆科多“不复信任。”
不久，在惩治年羹尧儿子的同时，也撤消了隆科多次子玉柱的乾清门头等侍卫、总理侍卫事兼銮仪使等职。真正处理隆戈多的罪名是包庇年羹尧。这是多么大的讽刺，当初隆、年二人是雍正强行捏合到一起的，而今又要以此为罪名打击隆科多。
事情的起因是吏部议处年羹尧妄参陕西驿传道金南瑛之罪，先后两个提案，雍正认为前议过轻，后议过重，如此错乱，雍正推断必是“舅舅隆科多有意扰乱之故”。雍正以此为契机，削去隆科多太保衔及一等阿达哈哈番世职，并命令他前往阿兰善山修城垦地。雍正对管理此地的官员宋可进指示“隆科多亦如年羹尧一般贪诈负恩，揽权树党，擅作威福”，他现在到达你处，尽管你曾经是他属下的人员，但“似此诳君背主小人，相见时不须丝毫致敬尽礼。”此时雍正已把隆与年一样看待了，只是还没有时间处理。
四年正月，雍正给了隆科多一次立功赎罪的机会。命其前往阿尔泰岭，与策妄阿拉布坦议定准噶尔和喀尔喀游牧地界，事情办完后，同预计前来的俄国使臣会议划定两国边界之事。雍正许诺，如果隆科多真心实意办事，想改正从前的过失，一定宽免其罪。事实上，隆科多此行任务完成得非常出色。八月，隆科多做为清朝代表与俄国代表进行谈判。不久俄方代表由伯爵四格伴送进京祝贺雍正登基，隆科多留在边疆等候继续会谈。萨瓦要求俄国商队和库尔齐茨基主教随使团进京，遭到隆科多严辞拒绝。第二年五月，萨瓦回到会谈地点，隆科多率郡王策凌、四格、兵部侍郎图理琛与之谈判。隆科多为维护国家的领土主权，坚决要求俄国归还侵占中国的大片蒙古地区。但谈判当中，雍正把隆科多召回并逮捕。因为此间隆科多的罪行接二连三地被揭出，惹恼了雍正，首先是刑部在审问隆科多家仆时，得知隆科多接受了年羹尧、总督高世显、觉罗满保、巡抚甘国壁、苏克济、奉天府程光珠、道员张其仁及知府姚让等礼物。此事雍正尚能容忍，但不久隆科多私藏“玉牒”底本的事情被揭露出来。玉牒是皇家宗谱，非常神圣，“除宗人府衙门，外人不得私看，虽有公事应看者，应具奏前往，敬捧阅看”隆科多将它私藏在家，犯了大不敬之罪。由于当时隆科多正与俄国谈判，许多大臣建议雍正议界完毕再处理隆，雍正不听，将其召回逮捕，雍正不知此举让国家损失了大片疆土，因为隆科多走后，其他代表不能坚持维护国家利益的原则，对俄做了许多让步，中、俄签订了《布边斯奇条约》。隆科多被召回使俄国获得了很多利益。
隆科多在谈判中坚决维护国家利益，忠于清朝和皇帝，但这一切并没有赢得雍正的谅解。雍正也没有兑现当初许下的诺言。抓住私藏“玉牒”一事作文章，惩治隆科多。
十月，在雍正的授意下，众大臣议定隆科多四十一条大罪。其中大不敬罪五，即私藏玉牒，将康熙所赐御书贴在厢房，自比诸葛亮等，欺罔罪四条，紊乱朝政罪三项，奸党罪六条，不法罪七款，贪婪罪十六项。共收受红宝石一，金八百两，银四十九万七千八百两。诸王大臣奏请将隆科多立即斩首，雍正没有准奏。命将隆科多永远圈禁，禁所设在畅春园附近，大约是说他对康熙有罪，守在园外以思过。其赃银数十万两，于家产中追补。夺其长子岳兴阿一等阿达哈哈番世爵，玉柱发遣黑龙江当差。六年六月，隆科多死于禁所，雍正赐金治丧。