9月间，歌剧《魔笛》（K.620）完成。莫扎特曾亲自指挥首次公演。《魔笛》讲述了这样一个故事：埃及王子塔米诺被巨蛇追赶，后来被夜女王的宫女所救。夜女王拿出女儿帕米娜的肖像给王子看，王子一见倾心，心中燃起了爱情的火焰。夜女王告诉王子，她女儿被坏人萨拉斯特罗抢走了，希望王子去救她，并允诺只要王子救回帕米娜，就将女儿嫁给他。王子同意了，夜女王赠给王子一支能解脱困境的魔笛，随后王子就起程了。事实上，萨拉斯特罗是智慧的主宰、“光明之国”的领袖，夜女王的丈夫死前把法力无边的太阳宝镜交给了他，又把女儿帕米娜交给他来教导，因此夜女王十分不满。夜女王企图借助塔米诺的力量摧毁光明神殿，夺回女儿。王子塔米诺经受了种种考验，识破了夜女王的阴谋，终于和帕米娜结为夫妻。

莫扎特的音乐中富有人们所能想象到的一切变化。《魔笛》里，夜女王唱的是冷冰冰的花腔，比在意大利歌剧中所能找到的任何花腔的变化都要多。塔米诺唱的是流行曲调和华尔兹。萨拉斯特罗和他的部下们唱的是共济会风格的音乐，丰富、深沉而感人。萧伯纳对这部歌剧的评价很高，称它是“从上帝口中唱出来的音乐”。

这部歌剧的第二幕中，当夜女王强迫她的女儿去杀萨拉斯特罗时，音乐的变化和对比更为强烈。这首“复仇抒情调”用快速、强烈、冷淡而惊人的声音跳上跳下，达到了歌剧最高的音符。紧接着，萨拉斯特罗唱出和平与宽恕，他的抒情调“在这些神圣的会堂里”是缓慢、柔和、热情而舒适的，逐渐降到男低音范围内最低的音符。

《魔笛》是一个杰作。斯勘奈德饰演塔米诺，康丝坦兹的大姐饰演夜女王。观众们不断地喝彩，但是莫扎特却更为感谢他所说的“无声的喝彩”。

《魔笛》的初次演出，就为斯勘奈德赚了一笔财富。同月，莫扎特完成了他最后一首管弦乐，这是一首竖笛协奏曲（K.622）。它那令人心碎的慢乐章极具表现性，似乎不是竖笛，而是一个声音在低唱。

康丝坦兹这时发现莫扎特病得更重。她劝他安静休养，但他坚持要将《安魂弥撒曲》写完。有些时候他还能工作，有些日子虽想工作但却无法拿起笔来。

他感到好像是中了毒，用今天的医学观点来看，他很有可能是患了尿毒症。这之后，欧洲大陆上不断流传着一个谣言，说他的敌手萨列瑞曾对他下毒。实际上，萨列瑞虽然一直嫉妒莫扎特的才华，但他曾是《魔笛》的座上宾，而且对这部歌剧大为赞扬。可是不管怎么样，这个谣言流传至今，后来俄国诗人普希金还根据这个故事写过一首诗。

萨列瑞在1825年去世，他在生命的最后几年里已经精神错乱，但仍不断地否认曾对莫扎特下毒。

当莫扎特觉得健康状况略为好转时，他会到上演《魔笛》的剧院去看看，每次看到观众爆满时总是觉得快乐而欣慰。

身体不舒服时，莫扎特就虚弱而痛苦地躺在**。他看着表，唱着《魔笛》中的音乐，往往与剧院中正在上演的进度不差分毫。

11月初，莫扎特稍微好转，他为共济会写了一首短的清唱剧，结尾的歌词是：“弟兄们，请把你们的手握在一起。”中旬，他亲自指挥这首清唱剧的演出，这是他最后一次的公开露面。

莫扎特利用所有能够利用的时间写他的《安魂弥撒曲》，有时候实在不能执笔，就改用口述，然后由苏斯迈尔完成书面的记录。月底的时候，《安魂弥撒曲》（K.626）终于完成。

曲中有一个部分来源于亨德尔的《弥赛亚》，而且其中有些地方听起来不是很好。但是它最好的部分，比如“悲惨曲”，那些情绪上的强烈，表现了莫扎特此时的心情。

1963年11月，莫扎特的《安魂弥撒曲》曾在美国总统约翰·肯尼迪的葬礼上演奏，并由卫星传送到世界各处。