1790年夏天，莫扎特大半时间都在生病，他的加薪要求没有被批准，而且也没有受到新的委托。利奥波德二世当时即将在法兰克福加冕而成为神圣罗马帝国的皇帝，作为欧洲大陆最著名的作曲家，莫扎特不但没有获得为典礼演奏或作曲的委托，甚至连参加观礼的请柬也未收到。
经济状况越来越窘迫，他只好把以前得到的那些怀表都卖了，那是他剩余的唯一一点值钱的东西。得到这笔钱之后，莫扎特不顾一切地动身前往法兰克福，他希望能在大批人聚集的地方得到一点有利于自己的东西。他的妻子正在患病，因此留在维也纳。
他在法兰克福和邻近的城市举行了一系列音乐会，但是并没有收到他想象的效果。庆典期间，莫扎特演奏了两年以前写的第二十六号钢琴协奏曲，这使这首曲子得到了《加冕协奏曲》的名字。在此后的一百年间，它成了莫扎特最著名的一首作品。
莫扎特不免感到气馁和寂寞，他写信给他的妻子说：“在我写这封信时，泪水像雨点似的落在纸上。”但他对她的爱使他愉快起来，不至于太过消沉。
11月，他回到维也纳。从法兰克福到维也纳会路过萨尔斯堡，但是他没有在那里停留，也没有去探访他的姐姐。
他的朋友们注意到他的健康状况大不如前，虽然莫扎特一向面色不是十分红润，但是现在简直变成苍白了。而且他的蓝色的眼睛也向外突出，可能是肾脏功能不好的缘故。他那“一向使他自负”的茂密的金黄色头发也越来越稀薄。
在冬季以前，他为一位匈牙利的匿名音乐爱好者写了他最后两首弦乐四重奏：第五号（K.593）和第六号（K.614），两首作品以嬉游曲结尾，充满了深思的情愫和撩拨心灵的力量。
他又为两种新奇的乐器写了短小的曲子：一种是机械风琴，那是一种放在时钟里面的小风琴，由时钟的机械加以操作；一种是玻璃口琴，是一系列在踏板上旋转的盛着水的大酒杯，用手指在潮湿的玻璃上摩擦而发出尖锐的声音。
这一年的冬天维也纳格外冷，一位到莫扎特家拜访的朋友发现他们夫妇两人在疯狂地跳舞。莫扎特大笑着说，他们买不起木柴，必须靠运动来取暖。但是这种强撑起来的自嘲的愉快渐渐地变成了沮丧。
莫扎特很有可能患的是肾脏方面的疾病，他不应该过分剧烈地运动，那会使他的体能逐渐枯竭和衰退。18世纪的欧洲，医学诊断还十分原始，有些治疗方法往往不正确，不但不能让身体好转，还会使身体受害，比如莫扎特的母亲曾经使用的放血疗法。莫扎特在这样的医疗条件下只能得到有限的极少的治疗，而且效果不大。
年底的时候，海顿来向莫扎特道别，说他要动身前往伦敦寻求名声和财富，并且劝莫扎特与他同行。莫扎特拒绝了，原因是他的身体状况实在太差，常会感到疲乏，而且康丝坦兹又在怀孕，不适于旅行。
当海顿离去后，莫扎特痛哭失声，他相信自己永远不会再见到这位不断赞美、欣赏他的好友了！
转眼到了1791年，这是莫扎特在人世间的最后一年。一位听众说，这一年莫扎特写的每一部作品都别有特色，因为这是最后一年。
莫扎特已经很多年没有举行专场音乐会了。3月间，他在一次慈善音乐会中演奏。之后，打算举办一场公开音乐会。为了这次的演出，莫扎特写了他最后一首钢琴协奏曲——第二十七号（K.595）。这首曲子与他稍早一点的作品比起来，声音更为紧凑、简单，更具有他个人的风格。
这首曲子之后被形容成具有“接近衰老”的特质，但是莫扎特当年依然年轻，依然像所有那个时代的年轻人一样喜欢一些笑话和胡扯的故事，不论他的音乐如何充满了听天由命的意味，它却从没有失去历久弥新的新鲜感，生命的确以另外一种形式在继续。
莫扎特的忧郁在这个时候减轻了很多，因为他的一位朋友拿来一份新歌剧的委托书。这位朋友是个演员，他叫斯勘奈德，他当时已经接收了市郊的一家比较大的剧院，经常举行一些哑剧、闹剧和各种杂耍的演出。
斯勘奈德也是一名共济会会员，曾经写过一个故事，很有些混乱不清的感觉。其中一部分是神话，一部分是低级的滑稽剧，还有一部分是严肃的哲学理论和政治隐喻。他希望莫扎特为它配上音乐。莫扎特则决定将它改写成真正的歌剧，用适当的音乐体裁将各部分合并在一起。它将使用德文演唱，并有很多对白，这会吸引一些与贵族那些势利眼观众完全不同的平民欣赏者。
只要一有工作，莫扎特的心情便又愉快起来，虽然疾病、金钱这些令人烦恼的问题一刻也没有离开过他。
他的工作曾不止一次被打断。6月间，康丝坦兹再次前往郊区的矿泉疗养，莫扎特曾去探望她，并且作了一首小的教堂音乐（K.618），这首作品有着清晰的超脱尘俗的声音，很像他之前写的共济会音乐。后来一位评论家曾写道：“这首音乐具有超脱尘世的特质，人们无法想象它是来自人类的，除非这个人已面临毁灭。”
7月间，莫扎特写信给妻子说：“我无法形容我的感觉——一种使我受到极度伤害的空虚感，一种永远无法满足的渴望感。”
康丝坦兹在月底回到家中，莫扎特的第六个孩子——法兰兹平安诞生，而且顺利地活了下来。他后来继承父亲的衣钵，成为钢琴家和作曲家，自称是小莫扎特，他的音乐当然不可能表现出他父亲的天才。就像他的哥哥卡尔一样，他靠父亲的遗产过着相对富足的生活，到1844年去世时也没有结婚。