告别司马承祯，李白与吴指南继续前行，沿着长江往南，一路抵达鄂州江夏（今湖北武昌），汉水滔滔，李白思念起蜀地的故人来。
汉水波浪远，巫山云雨飞。东风吹客梦，西落此中时。觉后思白帝，佳人与我违。瞿塘饶贾客，音信莫令稀。
——《江上寄巴东故人》
辽阔的江面上水波粼粼，细雨朦胧，远处的巫山被笼罩在一片云雾之中。在漫长的航行中，诗人慢慢地睡着了，梦中，仍然在蜀地与旧友把酒言欢，谈天说地。忽然，一阵风吹过，李白从梦中醒来，恍然发现自己身在异乡，这才记起来，梦中的好友已经阔别了太久，顿生惆怅。将思念写成书信寄给旧友，哪怕天各一方，也希望我们之间的情谊永不断裂。
离开蜀地的时候，李白也许从未有过犹疑。而当漂泊的日子开始之后，异乡的水，异乡的月亮，都让他深深挂念着那一方故土，那些和他度过青春岁月的朋友，养育他长大、给他爱和温暖的家。人是如此的后知后觉，隔着时光的长河回望，才会明白曾经的珍贵。
在江夏，李白又遇到了为情所困的女子，他把她写入诗中。李白是多面的，一面是豪迈洒脱，另一面是敏感细腻。无论是昂扬还是低沉，他书写的都是热烈的、不加掩饰的情感，勃发的生命力，人与景、人与人相触碰所产生的花火。不同的思妇在他的眼中，都是不同的可怜人儿，李白用无限同情的笔触，写下她们的故事，写得凄美而壮烈。
忆昔娇小姿，春心亦自持。为言嫁夫婿，得免长相思。谁知嫁商贾，令人却愁苦。自从为夫妻，何曾在乡土。去年下扬州，相送黄鹤楼。眼看帆去远，心逐江水流。只言期一载，谁谓历三秋。使妾肠欲断，恨君情悠悠。东家西舍同时发，北去南来不逾月。未知行李游何方，作个音书能断绝。适来往南浦，欲问西江船。正见当垆女，红妆二八年。一种为人妻，独自多悲悽。对镜便垂泪，逢人只欲啼。不如轻薄儿，旦暮长相随。悔作商人妇，青春长别离。如今正好同欢乐，君去容华谁得知。
——《江夏行》
这里的人们依水而生，水运和商业发达。妇人的丈夫，便是外出经商的商贾。这位女子正值青春，春心萌动之时遇到商人，便委身于他，嫁做人妻。可是自结婚以来，丈夫却没有一日在家里待过。妇人去黄鹤楼为丈夫送行，渐行渐远的船帆也带走了她的心。望着江边卖酒的夫妇成双成对，而她形单影只，丈夫的归期遥遥，好不凄然。无尽的等待消磨了青春，妇人独自垂泪，后悔不已。
妇人的可怜在于，她苦苦等待的丈夫很可能已经在异乡遇见其他女子，重新组建家庭，再也不会回来。而这些思妇却不得不在家独自守着婚姻的空壳，任青春荣华逝去。这是封建社会对于生命的剥夺，也许李白已经看出了这一点，才会为一个又一个的思妇作诗，让她们的美好年华不至于毫无痕迹地消逝。
在江夏，李白游览了赤壁、黄鹤楼，这年夏天，李白与吴指南来到洞庭湖。夏天的洞庭湖明净清幽，美不胜收，本该是留下美丽回忆的地方，李白却在这里，经历了刻骨铭心的别离之痛。
陪伴他一年多的旅伴吴指南，从三峡，到巴东，到荆州，到江夏，他日渐病重，最后，在洞庭湖畔离开了人世。
又昔与蜀中友人吴指南同游于楚，指南死于洞庭之上，白禫服恸哭，若丧天伦。炎月伏尸，泣尽而继之以血。行路闻者，悉皆伤心。猛虎前临，坚守不动。遂权殡于湖侧，便之金陵。数年来观，筋骨尚在。白雪泣持刃，躬身洗削，裹骨徒步，负之而趋。寝兴携持，无辍身手。遂丐贷营葬于鄂城之东。故乡路遥，魂魄无主，礼以迁窆，式昭朋情。
——《上安州裴长史书》节选
失去挚友的痛苦太过浓烈，李白在风景如画的洞庭湖畔，没有留下任何诗句。直到四年之后，他才在文章中追忆这段往事。
吴指南也许是一位寡言的旅伴，他追随在李白身后，陪伴他游山玩水，他们相伴的这一路上，李白留下的诗句中并未出现他的身影。但他们又是志同道合的好友，否则，生性高傲、向往自由的李白，不会选择与他结伴而行，而是宁愿独来独往。
昏暗的傍晚，洞庭湖上波光粼粼，李白的小兄弟吴指南在他面前闭上了双眼。李白悲痛万分，伏在吴指南的身边号啕大哭，流干了眼泪，眼中流出鲜血。路过的行人听到李白的恸哭声，纷纷落下泪来。夜晚降临，湖边有猛虎出没，李白拔剑守在吴指南的身边，不让猛虎接近他的朋友一丝一毫。然而命运无情，无论李白怎样悔恨，怎样悲痛，他的小兄弟都不可能再复生了。前方的路，李白只得孤身前行。他把他不幸丧生的好友埋葬在洞庭湖畔，决心以后再来搬运他的尸骨。
生命的无常，李白是彻底体会到了，吴指南的音容笑貌犹在眼前，而他已是孤身一人。由吴指南陪伴走过的一段旅程，是那样的温暖而珍贵。曾经一起去访名川大山，畅谈人生理想，这些，都被永远地定格了。
多年后，李白如约返回到洞庭湖。像是在等候他一般，吴指南的尸身骨肉仍在，李白见之泪流不止。拿着刀，他把尸骨洗刷磨削干净，裹好后背负在身上，徒步而去。从洞庭湖到吴指南的故乡鄂城，路途遥远，李白背着尸骨，无论是睡觉还是起床，包着尸骨的包裹从未离他半分。当他终于抵达时，已是身无分文，不得不依靠乞讨，才筹到了埋葬好友的钱。他的兄弟吴指南漂泊多年，现在终于叶落归根了，李白的心中，终于感到了一丝慰藉。
人与人的相遇，只是命运随机的安排，生命交错而产生的故事，却能让这种随机变成唯一。如果吴指南没有遇见李白，他的人生会不会是另一番模样呢？我们无从得知。在他去世后，李白背负着他的灵魂，继续往前，代替他继续去看山川湖海。他停留在青春年华的生命，被活在世上的人延长下去。