基因组病（Genomic Disorders）的概念最早由Lupski于1998年提出，是指基因组结构变异引起的遗传性疾病。从致病机理上讲，单基因遗传病由特定基因碱基改变（点突变、外显子缺失/重复等）引起，基因组病则是基因组结构变异引起的剂量敏感基因的数量变化或结构破坏所致。基因组结构变异本质上是染色体结构畸变，为了与第二章第二节所述的染色体结构异常相区分，基因组病的结构变异通常是指片段小于5Mbp的亚显微结构变异，包括缺失、重复等，以及拷贝数变异（Copy Number Variants，CNVs）等，因此基因组病也被称为微缺失微重复综合征。

基因组重组事件的发生频率高于碱基序列改变，例如CNV的变异频率为每世代约10-5，比单核苷酸位点变异（Single Nucleotide Variants，SNV）的频率（10-8）高3~4个数量级，同时存在明显的重组热点。重组事件可导致孟德尔遗传性疾病或者复杂性疾病的发生，同样也可表现为良性改变，事实上，迄今为止，正常健康人类基因组变异数据库中已经收录了超过55万个CNVs。CNV产生的机制主要有：①非等位基因同源重组（NAHR），是由两条同源的，但在基因组不同位置重复出现的、高度相似性的DNA序列配对并发生序列交换造成的；②非同源末端连接（NHEJ），可能发生在细胞周期的各个时相，为DNA双链断裂的修复机制，产生一些结构简单的CNV。CNV致病通过各种分子机制，包括基因剂量、基因断裂、基因融合、位置效应等。当前研究表明，胎儿颈部透明层（NT）增厚，或伴随产前超声检查发现的胎儿结构异常与胎儿基因组致病性CNV有关，目前已经发现的基因组病已超过100种，随着染色体微阵列分析及高通量测序技术的应用推广，预计会有越来越多的种类被发现。

一、常见基因组病

基因组病多数为散发发病。其不同基因组病发生频率存在一定差异，这种差异是重组机制和重组频率不同所致。此外，某些基因组病存在显著的地域和种族差异，这可能是由于具有不同遗传背景的群体其基因组结构特征不同。

二、基因组病与胎儿超声结构异常

（一）22q11微缺失综合征

22q11微缺失综合征（22q11 Deletion Syndrome，22q11 DS）是22q11.21-22q11.23杂合性缺失引起的一种遗传综合征，活产新生儿发病率为1/6 395~1/4 000。根据病理变化和表型特征的区别，临**分为三个亚型：DiGeorge综合征（DiGeorge Syndrome， DGS）[OMIM 188400]、腭心面综合征（Velocardiofacial Syndrome， VCFS）[OMIM 192430]以及圆锥干面畸形综合征（Conotruncal Anomaly Face Syndrome，CAFS）[OMIM 217095]。

1.临床表型

常见症状及体征包括先天性心脏病、腭裂和特殊面容，免疫缺陷和自身免疫病也较多见。其他包括呼吸问题、肾脏异常、低钙血症、血小板减少、喂食困难、胃肠道疾病和听力障碍等。先天性免疫缺陷、先天性心脏病和严重低血钙是DiGeorge综合征表型的主要特征；腭裂、心血管缺陷、手指细长、特殊面容等是VCFS的主要表型；心脏流出道畸形及特殊面容是CAFS的主要表型。22q11微缺失综合征占散发腭裂的11%，同时也是腭咽发育不良最常见的病因。

2.发病机制

22q11.2区微缺失由低拷贝重复序列号（Low-Copy Repeats， LCRs）介导非等位同源重组产生，90%以上患者缺失片段大小为1.5~3.1Mb，其余的与累及22q11.2的染色体易位或倒位等染色体结构异常以及TBX1基因变异相关。需要注意的是，10p13缺失也可导致DGS和VCFS，由10p13缺失引起的DGS通常有感音神经性耳聋。22q11.2缺失片段包含30~40个基因，其中TUPLE、TBX1、CRKL 、UFD1L等是引起该征表型关键的候选基因。

3.诊断标准

临床诊断：根据22q11 DS的典型临床表现以及宫内监测到胎儿有心脏锥干畸形者，应进行体格检查、心电图、心脏B超、智力和行为评估、脑电图、脑MRI等。重点关注心脏超声检查、特殊面容、胸部X射线检查、甲状旁腺功能检测、血钙、认知及精神异常等。

实验室诊断：对超声异常胎儿行介入性产前诊断，染色体微阵列分析（CMA）、荧光原位杂交技术（FISH）、多重连接探针扩增技术（MLPA）等可排除22q11微缺失的可能。

4.治疗与管理

目前尚无特异性治疗，主要是对症处理及支持治疗。22q11 DS的表型属多系统性，必须给予多专科综合治疗，包括心脏外科、儿科、内分泌科、免疫科和精神科等。对于心脏畸形多采用手术对症治疗；低钙血症通常补钙治疗；胃食管反流通过抗酸、促胃动力治疗；腭异常者通过颅面手术矫形治疗；婴儿存在免疫系统异常者应避免接种活疫苗，少数情况下，可预防性使用抗生素，静脉注射免疫球蛋白或胸腺移植；对运动、认知、语言发育迟缓者进行早期教育干预及在1岁时通过语言治疗来控制。

5.再发风险与产前诊断

该病为常染色体显性遗传方式，约93%为新发，再发风险低。仅有7%左右遗传自异常亲本，患者后代有50%概率获得该变异而发病。有22q11 DS家族史或生育史的母亲再次生育该病患儿的风险明显增加。若夫妇双方中有22q11的染色体平衡/非平衡易位携带者，其后代患22q11 DS风险高，妊娠时需要进行产前诊断。

6.临床案例

孕妇，23岁，G1P0，因“B超提示胎儿心脏右位主动脉弓、U型血管环”要求行羊水穿刺。对胎儿羊水细胞常规培养并采用Illumina HumanCytoSNP-12芯片对胎儿羊水细胞DNA进行检测，羊水核型结果：46,XN,SNP芯片结果显示22号染色体q11.21区段缺失1个拷贝，长度约为2.584 Mb。羊水FISH 22q11检测提示22q11 TUPLE1缺失，夫妇双方外周血FISH 22q11检测提示22q11TUPLE1未见缺失，提示胎儿异常为新生突变，夫妇经产前遗传咨询，在充分知情同意情况下选择终止妊娠。

（二）Williams-Beuren综合征

Williams-Beuren综合征（Williams-Beuren Syndrome，WBS），也称Williams综合征，是7q11.23区域1.5~1.8Mb微缺失导致的神经精神发育障碍性疾病，其活产婴儿中的发病率为1/20 000~1/7 500。

1.临床表型

Williams-Beuren综合征具有一系列特征性临床表现。主要包括特殊面容、先天性心血管疾病、内分泌异常（婴儿高钙血症等）、生长发育迟滞、结缔组织发育不良等。患者的临床表现存在个体差异。

面容特征：患者普遍具有特殊面容（约80%），具体为耳朵突出、耳垂较大、眶周浮肿、蓝虹膜、面颊突出、鼻梁扁平、鼻孔前倾、人中长、嘴唇厚、嘴巴宽、下颌小等，脸部特征随着年龄的增长越来越明显。由于皮下组织丧失，可产生早老性特征（如头发早白）。

心血管疾病：约80%患者有心血管疾病，以主动脉瓣上狭窄最多见，其次是外周肺动脉狭窄、主动脉缩窄和二尖瓣脱垂等，局部或弥漫性的胸、腹主动脉和冠状动脉、脑动脉狭窄也可见。

内分泌异常：约30%婴儿会出现间歇性的高血钙、高血糖以及甲状腺功能减退症。

生长发育：青春期发育提前，导致成年后身材较矮。

智力低下：早期语言和运动发育较迟缓。儿童和成人的标准化测试IQ平均值为50~60，IQ范围为40~100.53，大部分患者为轻度到中度智力障碍。

认知行为异常：患者具有非常鲜明的人格、行为与情绪表现，大多数病人都表现为过分友好并热衷社交。几乎所有WBS患者都表现出音乐兴趣，部分患者对特殊声音较为敏感。

2.发病机制

WBS是LCRs介导的7q11.23区域1.5~1.8 Mb杂合性缺失所致，大致基因组范围为 chr7:72，744，454-74，142，513（NCBI Build GRCh37/hg19），90%~95%的WBS患者缺失片段为1.55 Mb，涉及26个基因，5%~8%的WBS患者缺失片段为1.8 Mb，涉及26~28个基因。两类缺失患者除高血压发病风险不同之外尚未发现其他表型差异。另有约2%的患者存在非典型缺失。弹性蛋白（ELN）基因是WBS的关键基因，目前研究认为该基因单倍剂量不足与Willams综合征动脉瓣上狭窄、高血压和血管平滑肌细胞过度生长有关。

3.诊断标准

临床诊断：WBS综合征的心血管表现主要是中、大动脉狭窄，其最具有特征的是主动脉瓣上狭窄。磁共振成像（MRI）检查显示患者大脑脑体积有10%~15%的减少、小脑体积正常，约10%患者存在Chiari畸形I型。40%~70%的不同年龄受试者表现出反射亢进、阵挛等锥体外系症状和小脑体征。

实验室诊断：临床疑似WBS的患者以及超声提示异常的胎儿，采用CMA、FISH、MLPA等技术可准确检出7q11.23微缺失。

4.治疗与管理

目前缺乏治愈手段，患者需要终身医疗。目前的医疗处理方案包括医学监测、药物治疗、外科手术和适应性改变。其中最影响患者生存的是心血管、内分泌和神经系统问题。

（1）对于局部重度主动脉瓣狭窄，手术修复是首选方案。其他微创方式，如球囊血管成形术、支架植入术虽然有成功报道，但此办法有高度的动脉瘤破裂或再狭窄的风险。

（2）鉴于葡萄糖耐量异常的患病率较高，成人WBS患者应当进行常规糖耐量筛查，必要时使用胰岛素或口服降糖药物治疗。

（3）高钙血症具有非特异性临床表现，因此WBS患者应当长期检测血钙水平，必要时进行饮食限制或者药物治疗，并密切关注肾钙质沉着症的发生。

（4）情绪和精神问题是成年后WBS综合征的主要健康问题，约一半的青少年和成年WBS综合征患者需要接受抗焦虑治疗。

5.再发风险与产前诊断

WBS呈常染色体显性遗传，绝大部分为散发病例，由双亲遗传非常少见。有WBS生育史的夫妇，再生育风险小于1%；如果双亲之一为患者，子代再发风险为50%。产前超声检查提示胎儿主/肺动脉瓣上狭窄，双方之一为患者或曾生育WBS患儿的夫妇，应进行产前诊断。

（三）Prader-Willi综合征

Prader-Willi综合征（Prader-Willi Syndrome， PWS），又称张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征，是由于15q11q13父源基因表达缺陷导致的遗传性疾病。PWS是病态性肥胖最常见的病因之一，在活产婴儿中的发病率为1/30 000~1/10 000。

1.临床表现

以影响中枢神经系统，特别是丘脑下部为主。其特征性的临床表现为肌张力减退、轻到中度智力低下、性腺机能减退、肥胖、身短、手脚短小、杏仁眼、额径狭窄和痛觉域高等。由于Prader-Willi综合征临床表型复杂多样，且随年龄而改变，对该疾病不同年龄段的临床表型可参考《中国Prader-Willi综合征诊治专家共识（2015）》。①宫内发育迟缓，胎动少，新生儿或婴儿期严重肌张力减退，喂养困难，发育迟滞。②儿童期下丘脑功能失调导致食欲亢进和严重肥胖，脂肪多分布在四肢近端、下腹部和臀部，严重肥胖有导致心肺功能衰竭等的风险。③低促性腺激素性腺机能减退，表现为外**发育不良、性腺发育延迟或不全。④青春期发育延迟、男女均不育。生长激素缺乏导致身材矮小、四肢短、手脚小。⑤头面部轻度畸形，包括额径狭窄、杏仁眼、斜视、口角下移、上唇薄、耳畸形、牙齿缺损。⑥轻到中度智力低下，IQ在20~100不等，通常在40~80，以语言和阅读为主的学习困难，逻辑思维能力差，运动技巧迟钝。⑦患者嗜睡、呕吐及疼痛阈值增高。与饥饿寻食有关的各种行为和情感异常，如脾气暴躁、固执、暴力、偷窃等。10%~20%患者患有糖尿病，多发生在10岁之后。⑧PWS患者相对其家庭其他成员的皮肤和毛发的颜色更浅，这可能与缺失一个拷贝的OCA2基因有关。

2.发病机制

PWS关键区（Prader-Willi Critical Region，PWCR）位于15q11-q13， PWCR父源基因失表达是本病发生的原因。影响基因表达的机制主要有四种。

（1）父源性15q11-q13微缺失：70%PWS由父源性15q11-q13区微缺失引起，缺失由LCRs介导的非等位同源重组产生，大部分为新发。PWS微缺失主要有两种类型：I型大致区域为GRCh37/hg19 chr15: 22,876,632-28,557,186，约5.7Mb；II型区域位于GRCh37/hg19 chr15: 23,758,390-28,557,186，约4.8Mb。

（2）母源性15号染色体单亲二体性（Uniparental Disomy， UPD）：20%~30%的患者为母源性UPD15，大部分是通过15号染色体二体卵细胞与正常**受精后的三体拯救机制产生，小部分病例由于正常卵子与15q11-q13区域缺失的**受精后母源性15号染色体复制。

（3）印记缺陷（Imprinting Defect，ID）：父源印记中心的变异（微小缺失或突变）导致15q11-q13区域内基因表达失活。

（4）易位：少数病例是涉及PWCR的平衡或非平衡易位所致。

3.临床与实验室诊断

临床评分诊断：目前国际上通行的PWS临床评分标准主要根据Holm等于1993年提出，Cassidy等于2012年修正后的标准，包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄小于3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄大于3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。

分子诊断：PWS临床评分诊断标准受年龄、病程、种族等多因素影响，易致漏诊或延误诊断，确诊需依据分子遗传诊断。诊断方法包括染色体核型分析、荧光原位杂交、STR连锁分析和甲基化特异性MLPA（MS-MLPA）分析等。

4.治疗与管理

主要采取对症处理。婴儿早期喂养困难，通常需要采用鼻饲。用理疗改善肌张力低下。婴儿期后要严格控制饮食，给予行为教育和心理治疗，增加运动量以控制肥胖的发展。早期生长激素疗法可以改善患者身高，也可以提高肌张力和减少脂肪。激素替代疗法可使孕酮、睾酮和促性腺激素的水平升高至正常，并能产生正常的**和青春期体征，有助于阴茎的发育。

对于已经严重肥胖的患者，应严格限制饮食并与心理治疗相结合，可一定程度降低患者体重，改善高血糖、糖尿病以及心脏功能。迷走神经切断术可以成功地治疗由下丘脑病变导致的肥胖。其他的畸形可行相应外科矫正。

5.再发风险与产前诊断

遗传咨询：PWS多由新发生的变异引起，大部分为散发，再发风险应根据先证者的遗传学病因进行评估。①先证者为染色体微缺失和单亲二体性，同胞发病概率小于1%。②孕妇高龄可以使单亲二体性的再发风险明显升高。③累及15q11-q13片段的家族性染色体结构性畸变，可通过减数分裂导致15q11-q13微缺失和单亲二体性的发生，其风险高。④印记缺陷（如印记中心缺失）可以隐蔽性地往下传递多代，子代的患病风险为50%。

产前诊断：对于风险妊娠应提供产前诊断和遗传咨询。

6.临床案例

孕妇，28岁，G2P1，自然受孕，孕26周，因超声提示胎儿心脏发育异常行羊膜腔穿刺术产前诊断。羊水染色体核型46,XY,羊水DNA SNParray检测结果为arr[hg19]15q11.2q13.1（23，616，115-28，616，294）×1，15号染色体q11.2q13.1区段缺失1个拷贝，长度约为5.00 Mb。夫妇双方核型及SNP微阵列芯片（SNP array）检测未见异常，证明胎儿15q11.2q13.1片段缺失为新生突变，利用SNParray的信息进行家系连锁分析证实胎儿为父源片段缺失，提示胎儿PWS受累，夫妇选择终止妊娠。

三、基因组病变异解读原则

常规核型细胞遗传学分析的诊断率取决于前期不同的适应范围。对于最常见的迹象，随着母亲年龄的增加和生化筛查阳性等指标，其CVS和羊膜穿刺术时的诊断率分别约为6%和3%。而对于结构异常的胎儿，在妊娠早期的诊断率约为49%，在妊娠中期约为17%。

染色体微阵列分析（CMA）等较新的分子细胞基因组技术的出现带来了更高诊断分辨率的前景。CMA可以检测数千碱基范围内的不平衡，很容易证明其优于标准核型分析，标准核型分析仅限于700万~1 000万碱基的不平衡。在先天性异常、发育迟缓或智力残疾儿童的出生后研究中，CMA对临床相关亚染色体异常的诊断率为12%~15% 。2013年，Wapner及其同事发表了一项由NICHD赞助的大型多中心研究，证明了CMA在产前诊断中的临床应用价值。另一个前瞻性队列研究表明，在胎儿结构异常且核型正常的妊娠中，诊断率比核型检测结果高出约6%。对于其他临床指征，其诊断率约为1.7%。

CMA是通过检测DNA拷贝数的不平衡来实现的。这些不平衡被称为拷贝数变异（CNV），其本身并不意味着异常或致病表型。事实上，相当数量的CNV在临**并不重要，并且在明显正常的个体中发现。这些“良性”CNV中的大多数体积非常小（小于50kb），属于没有临床意义的非编码区。CNV通常被称为微缺失（亚显微丢失）或微复制（亚显微增益），常规核型无法检测到。CNV的医学相关性与微缺失/复制的功能影响有关，当关键基因或重要调控区出现不平衡区域时，这类微缺失/复制更有可能产生表型效应。

仅根据CNV片段大小不能确定其致病性。例如，一个大小为1.6MB但位于基因组“沙漠”中的缺失可能只会导致极少数的基因缺失，其临床风险可能不如位于基因丰富区域内的较小缺失（大小为600KB）。与核型分析相比，CMA有可能揭示结构重排断裂点周围的微小缺失或重复，从而更好地指导临床结局。

美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和由美国国立卫生研究院专门资助的跨国个体化医疗数据中心项目（ClinGen）共同发布了胚系DNA拷贝数解读和报告标准，该标准将CNV分为了五类：致病性、可能致病、临床意义不明确、可能良性、良性。CNV分类的主要依据包括以下几个方面：第一，评估是否包含蛋白编码基因或者已知的重要功能元件；第二，评估是否已知或预测的单倍剂量不足/三倍剂量敏感基因或区域重合，或与已知良性基因、区域重合；第三，评估CNV区域包含的蛋白编码基因数目（分为全部包含或部分包含）；第四，需要查询已发表文献、公共数据库或实验室内部数据库对CNV包含内容的详细评估，已经报道过的与本次观察到CNV片段或包含基因相似的病例的表型、遗传模式、家系共分离和病例—对照研究；第五，评估本次检测/研究的病例在其家系中的遗传模式、表型和共分离情况。

（一）致病性CNV

多篇文献已明确其致病性，即使该CNV存在外显不全和表现度有差异也应判定为致病性。该类别还包括以下情况：

1.一段缺失或重复与一个已报道的微缺失／微重复综合征致病区域在位置和大小上匹配；

2.缺失区域包含因单倍剂量不足敏感基因，重复区域包含三倍剂量敏感基因（ClinGen剂量敏感分数3分）；

3.按ClinGen CNV综合评分体系（http://cnvcalc.clinicalgenome.org/cnvcalc/）得分≥0.99分。

（二）可能致病CNV

有较强证据表明其致病的可能性非常大，但目前的证据尚不足以完全确定其致病性，包括以下情况。

1.涉及已知单倍剂量不足敏感基因5’端（及其他编码序列）的缺失（在已知不存在其他转录起始位点的情况下）；

2.涉及已知单倍剂量不足敏感基因包括3’端在内的多个外显子的缺失；

3.涉及多篇病例报道的基因缺失或重复，表型一致且高度特异或者按ClinGen CNV综合评分体系得分0.90~0.98分。

（三）可能良性CNV

有较强证据表明该CNV很可能与孟德尔遗传疾病不相关，但目前还没有达到“良性”分类的充分证据。该类变异包括：

1.普通人群中多次被观察到，但频率＜1%；

2.在病例组和对照组中无统计学差异；

3.按ClinGen CNV综合评分体系得分-0.98~-0.90分。

（四）良性CNV

多篇文献已证实或权威数据库报道为良性变异，特别是良性特性已经非常明确或是常见的多态性片段，包括：

1.涉及的CNV在DGV或gnomAD数据库的频率≥1%；

2.按ClinGen CNV综合评分体系得分≤-0.99分。

需要强调的是，对良性CNV的剂量效应要仔细分析，例如，某些片段的重复可能是良性的，而相同区段的缺失则可能具有临床意义。

（五）临床意义不明确CNV

不符合以上任何一类的CNV，是一个范围广泛的分类，其中一些可能在以后通过额外的证据将被证实为致病性或良性的CNV。主要包括以下情况。

1.CNV片段大小超过实验室制定的报告阈值；

2.CNV在普通人群中可检出，但频率＜1%，不足以被认为是多态性；

3.CNV包含少量基因，但尚不清楚基因是否对剂量敏感；

4.文献或数据库对此CNV的分类存在争议；

5.单个基因内的CNV，其是否对转录阅读框有影响尚不清楚；

6.按ClinGen CNV综合评分体系得分-0.89~0.89分。

（六）基因组病数据分析采用的数据库包括但不限于以下数据，并且拷贝数变异的分类可能因科学研究的进展或数据库更新而改变。