八、常见染色体病
（一）唐氏综合征（Down综合征）
唐氏综合征又叫21三体综合征，在我国早先被称为“先天愚型”（现在已经废止），是最早报道也是最常见的一种染色体畸变综合征。1866年，英国医生Langdon Down首次对此病例作了临床描述；1959年，法国细胞遗传学家Le Jeune等证实此病的病因是多了一条G组染色体，以后多数学者认为该病患者多的是第21号染色体。1965年，Yunis等用放射自显影方法证明了该病患者实际上多的是最小的那条，应该排位第22号。1971年，巴黎会议为了照顾过去Down综合征为21三体性的记载，特将21号和22号染色体的编号加以调换。
21三体综合征在新生儿中的发病率为1/800~1/600。其主要的临床表现为：①患者呈特殊的呆滞面容，如鼻梁低平；眼距过宽、眼裂小、外眼角上倾、内眦赘皮、虹膜发育不全，常有斜视；耳小，常为低位，耳廓畸形；颔小，口常半开、舌大外伸、流涎，所以也叫软白痴。②指短，小指内弯，其中间指骨发育不良。③约50%的患者伴有先天性心脏病，其中室间隔缺损约占一半。④患者常有皮纹学改变，如通贯手（1/3~1/2）、atd角增大。⑤所有患者均表现为不同程度的生长迟缓。⑥男性患者可有隐睾，尚未见有生育者；女性患者偶有生育能力，所生子女1/2将发病。⑦患者IgE水平较低，易患呼吸道感染等。⑧患者中并发急性白血病的发病率显著高于正常人（10~20倍）。
智力发育不全是21三体综合征最突出、最严重的表现。患者智商通常在25~50。智力较高的患者可学会阅读或做简单的手工劳动，通过训练，他们能够学会更多的操作。智力较低的患者语言和生活自理都有困难。
患儿性格活泼，讨人喜欢，好模仿、爱音乐，但行为动作倾向于定型，抽象思维能力受损最大。21三体综合征的诊断主要依靠染色体检查。根据患者的核型组成的不同可分为以下三种类型。
1.21三体型：约92.5%的唐氏综合征患者属于此类型。患者的核型为47,XX（XY）,+21，即比正常人多了一条21号染色体。该病的形成原因主要是配子形成过程中发生了21号染色体不分离。研究表明21三体型唐氏综合征患者80%是由于其母亲生殖细胞在减数分裂时染色体不分离（其中80%在第一次减数分裂期），20%是由于其父亲生殖细胞减数分裂时（其中60%在第一次减数分裂期，40%在第二次减数分裂期）发生不分离。21三体型综合征的发病率随母亲年龄增高而增加。据Carter和Evans统计，35岁以上的妇女生育21三体综合征患儿的风险显著增加，45岁以上的妇女生育21三体型综合征患儿的风险增加更为显著。这可能与高龄孕妇的卵细胞染色体容易出现不分离有关。有一些资料表明父亲年龄也与本病发病有关。当父亲年龄超过39岁时，生出患儿的风险增高。不过这方面的意见还不一致。
2.嵌合型：较少见，约占唐氏综合征患者的2.5%。此型的发生原因是受精卵在胚胎发育早期的有丝分裂过程中，第21号染色体发生了不分离。患者的核型为46,XX（XY）/47,XX（XY）,+21。染色体不分离发生的时间越早，异常的细胞系所占的比例就越大，临床症状就越重，反之临床症状就越轻。所以，此类型患者的临床症状多数不如21三体型严重、典型。
3.易位型：此类患者约占全部唐氏综合征患者的5%。其特点是多余的一条21号染色体，不是独立存在的，而是经罗伯逊易位，移至D组或G组的一条染色体上。所以，这些患者体细胞中的染色体的总数仍为46条，但实际上有一条染色体上附有一条额外的21号染色体长臂，从而表现出与典型的21三体型相同的临床症状。易位型唐氏综合征患者中最常见的是D/G易位，例如14/21易位，患者的核型为46,XX（XY）,-14,+t（14q;21q），即核型中少了一条14号染色体，多了一条由14号长臂与21号长臂形成的衍生染色体。这种易位型病例约3/4是新生，1/4是由双亲之一遗传而来的。在后一种情况下，母亲是一个易位携带者的可能性远高于父亲。易位携带者的核型为45,XY（XX）,-14,-21,+t（14q;21q），虽然染色体总数少了一条，但从总的遗传物质来看，与正常人没有什么大的区别，基本上仍处于平衡状态，因此也叫作平衡易位携带者。这类携带者外观毫无异常表现，但与正常人结婚后所生子女中1/6为正常人，1/6为14/21易位型唐氏综合征患者，1/6为14三体综合征而流产，1/6为易位携带者，1/6缺乏一条21号染色体而流产，1/6缺乏一条14号染色体而流产。
（二）18三体综合征
18三体综合征又名Edward综合征（Edward’s syndrome）。新生儿发病率为1/8 000~1/3 500。首先由Edward（1960年）及Patau等（1961年）描述。当时仅指出本病患者具有一条额外的E组染色体。Yunis等（1964年）证明为18号染色体三体性。根据统计资料分析，男女发病率之比为1∶4，可能女性易存活。发病率与母亲年龄增高有关。患儿平均寿命只有70天，仅有少数患儿可活数年。本病的主要临床特征是生长发育障碍，肌张力亢进，呈特殊的握拳式；骨关节外展受限，手指尺向弯曲，胸骨短，先天性心脏病（多为室间隔缺损及动脉导管未闭）；短而弯曲的大脚趾，摇椅底样足底；隐睾，枕骨突出，耳廓畸形，低位耳，颌小，等等。核型分析表明，80%患者的核型为47,XX（XY）,+18；20%患者为嵌合型，核型为46,XX（XY）/47,XX（XY）,+18，症状较轻。
（三）13三体综合征
13三体综合征又名Patau综合征（Patau’s syndrome）。1960年，Patau首先描述了一个具有额外D组染色体的婴儿，后经显带技术证明额外的染色体是13号。新生儿发生率为1/6 000~1/5 000。女性明显多于男性。发病率与母亲年龄增高有关。主要特征是：生长发育明显迟缓和智力发育差；中度小头畸形、前额倾斜、无嗅脑；常有唇裂或（和）腭裂、颌小、多指；80%患者伴先天性心脏病（房室隔缺损和动脉导管未闭）；男性多有隐睾，女性半数有双角子宫及卵巢发育不良。80%患者的核型为47,XX（XY）,+13，其余为易位型和嵌合型。99%以上的胎儿流产，出生后45%患儿在1个月内死亡，90%在6个月内死亡。
（四）猫叫综合征（5p）
1963年，Le jeune等首先报道了三例。染色体异常是第5号染色体短臂部分缺失。新生儿发病率为1/50 000，在常染色体结构异常病儿中居首位，女性多于男性。
猫叫综合征最主要的临床特征是患儿有猫叫样啼哭声。患者智力落后，生长发育迟缓；小头、满月形脸容、眼距宽、外眼角下斜；耳低位、小颌、腭裂；约50%病例有先天性心脏病；并指；髋关节脱位。核型为46,XX（XY）,del（5）（p15）。这表明患者的5号染色体短臂有部分缺失，缺失的断裂点在p15，即自短臂1区5带以外的部分已缺失了。
（五）性染色体异常
1.先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）
1942年美国麻省总医院的Klinefelter及其同事首先描述了这一综合征，故称为Klinefelter综合征。1956年Bradbury等在这类病人中发现X染色质（Barr小体）为阳性，1959年Jabobs和Strong证实患者的核型是47,XXY，即比正常男性多了一条X染色体，又称47,XXY综合征。
该病在男性新生儿中的发病率为0.13%。即约800人中就有1名患者，占男性不育症者的1/20。患者的主要临床特征是：外表为男性，在儿童期无任何症状，青春期开始后，症状即逐渐严重；身材瘦长，体力较弱；具有男性外**，阴茎短小，睾丸很小或为隐睾；睾丸组织切片可见精细管呈玻璃样变性，不能产生**，因而不育；约有25%的病人到青春期，**可以发育成像女性**；腋毛、**稀少或无；胡须稀疏，喉结不明显；皮下脂肪发达，皮肤细腻如女性；性情、体态趋向于女性化；一部分患者有智力低下的倾向，但大多数智力正常；一些患者有精神异常或有精神分裂症倾向。患者的母亲常常年龄偏大。80%~90%的患者核型为47,XXY；10%~15%的患者为嵌合型，常见的核型有46,XY/47,XXY、46,XY/48,XXXY等。嵌合型患者中若46,XY的正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育能力。另外还有48,XXXY、49,XXXXY等。由于多余的X染色体的效应，X染色体越多，其症状越严重。
47,XXY的产生原因，约60%是由于其母亲的生殖细胞形成中，减数分裂时发生了X染色体的不分离，40%是父亲XY染色体不分离。在该病确诊后，于青春期用雄激素替代治疗，可促使第二性征发育并改善患者的心理状态。若疗效不佳，不必久用。男性**发育，可手术切除。
2.先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）
1938年Turner报道了7名身体矮小、性发育幼稚、有蹼颈及肘外翻的妇女。1954年Polani等发现Turner综合征许多病例X染色质阴性，并有卵巢发育不全。直到1959年Ford才发现患者核型为45,X。这是最早发现的性染色体异常。因此，Turner综合征又称为45,X或45,XO综合征。
Turner综合征在新生女婴中发病率为1/5 000~1/2 500。在自发流产胚胎中，发生率可高达7.5%。据资料推测，45,X胚胎98%将自然流产，只有约2%发育异常程度较轻微者能存活下来。
患者的主要临床特征：外观女性，身材矮小（120~140cm），后发际低，约50%患者有蹼颈，面容呆板，肘外翻，盾状胸；乳间距宽，至青春期乳腺仍不发育，**发育不良；条索状性腺，外**幼稚型，原发性闭经，不育；部分患者有智力发育障碍。核形分析患者的核型是45,X,X染色质、Y染色质均为阴性。约15%为嵌合体，其核型为45,X/46,XX。异常核型比例较小时，临床体征不典型，如只有体矮、原发性闭经、条索状性腺等，部分患者可表现有月经。若46,XX细胞占绝对优势，则表型似正常个体，能孕，但生育力降低。
此征发生原因是双亲之一在配子形成过程中，发生了性染色体的不分离。约75%的染色体丢失发生在父方，约有10%发生在合子后早期卵裂时，结果导致各种嵌合体。除少数患者由于严重畸形在新生儿期死亡外，一般均能存活。青春期用性激素治疗，可以促进第二性征和**的发育，月经**，改善患者的心理状态。有人用低剂量的雌、雄激素和生长激素治疗本病矮身材，每种药在短期内或许有效，但对大量病人的治疗尚在研究中。
3.X三体综合征和多X综合征
1959年Jacobs等首先描述了具有三条X染色体的女性，并称之为超雌（superfemale）。这是一种女性常见的染色体异常。发病率在新生女婴中约为1/1 000；在女性精神病患者中约占4/1 000。X三体女性可无明显异常，约70%病例青春期第二性征发育正常，并可生育。约30%患者有月经减少、原发或继发闭经、过早绝经等现象，乳腺发育不良，卵巢功能异常，大约有2/3的患者智力稍低，并有患精神病倾向。除了47,XXX外，一些患者的核型为嵌合体，症状一般较轻。理论上47,XXX女性的后代中，有一半应具有47,XXX或47,XXY核型。但事实上已知的10余名47,XXX妇女所生育的30余名子女均具有正常核型。对这一现象的解释是，在女性第一次减数分裂时，具有XX的核几乎总是进入极体而被淘汰。还有患者具有4条甚至5条X染色体，一般说来，X染色体越多，智力损害和发育畸形越严重。有资料表明，本病患者的母亲年龄高于对照组。额外的X染色体，几乎都来自母方减数分裂的不分离，且主要在第一次。
4.超雄综合征
1961年Sandberg等首次报道了具有多条Y染色体的男性，也叫超雄（supermale）。1965年Jacob等对收容于教养院的有粗暴行为倾向的197名男犯进行染色体检查时，发现有7例是此类患者，并提出两个Y染色体的存在可能与侵犯有关，从而引起人们的关注。
男性发病率为1/1 500~1/750。监狱中和精神病院中的男性发病率较高，约占3%。此病患者的主要临床表现多数是表型正常的男性，身材高大，常超过180cm，有随身高增加发病频率亦随之增高的趋势；大多数有生育能力，偶尔可见尿道下裂、隐睾、睾丸发育不全并有生精过程障碍和生育力下降的症状；患者智力正常，但性格暴躁粗鲁，行为过火，常发生攻击性犯罪行为，此时脑电图显示有异常，犯罪年龄较轻，平均为13.1岁。除47,XYY核型，还有48,XYYY、49,XYYYY类型患者，但较少见。这类患者性格更为暴躁，智力发育较差并有指畸形等。
47,XYY核型产生的原因，主要是由于父亲**形成过程中第二次减数分裂时发生了Y染色体的不分离。已有文献报道两例47,XYY的男性各生育了一个47,XYY儿子的病例。
九、嵌合体
一个个体含有两种或两种以上不同核型细胞系的个体称为嵌合体。例如46,XY/47,XXY和45,X/46,XX都是嵌合体。一个产生原因是受精卵在第一次卵裂或前几次卵裂时染色体发生了不分离。嵌合体各细胞系所占比例大小与染色体发生不分离的时间有关。如发生在第一次卵裂，则两种细胞系数目相等；如发生在卵裂后期，则正常细胞所占比例大些。产生嵌合体的另一个原因是染色体遗失。在细胞有丝分裂的中、后期，某一条染色体由于偶然的行动迟缓而未能进入任何一个子细胞核，使子细胞核内的染色体少了一条，也叫染色体后期迟缓。未能进入细胞核内的染色体遗留在细胞质中，逐渐消失，结果该细胞即因丢失一条染色体而成为亚二倍体。
（一）嵌合体的分类
嵌合体可以根据变异的组织分布差异或变异的类型进行分类与鉴别。
1.根据组织分布差异分类
根据染色体异常是否累及生殖腺细胞以及是否可传递给子代，嵌合体可分为体细胞嵌合体、生殖腺嵌合体和体细胞-生殖腺嵌合体。在产前诊断中一般难以鉴别胎儿嵌合体属于上述哪种类型嵌合。然而，若成人个体检出嵌合体，需进行上述嵌合类型的鉴别，以评估子代的患病风险。体细胞嵌合体的诊断主要是通过在外周血样本（临床最常用的检测样本之一）或其他组织样本中检出染色体嵌合体而确立的，但是，如果染色体嵌合体不存在于外周血中，而仅局限于特定组织（如皮肤或脑组织等）中，这种情况下采用外周血样本进行检测容易漏诊。因此，当临**怀疑染色体嵌合体，而外周血样本检测结果为阴性时，可尝试获取口腔黏膜细胞、泌尿道脱落细胞或皮肤组织等多种组织样本进行检测。生殖腺嵌合体的诊断，男性可以采集精液进行生殖细胞检测，从而判断是否存在生殖腺嵌合；女性生殖腺细胞采集较为困难，一般难以直接判断是否存在生殖腺嵌合，临**往往通过检测多种类型体细胞（如外周血、口腔黏膜、泌尿道脱落细胞）并结合家族史，从而间接推测是否存在生殖腺嵌合。体细胞-生殖腺嵌合体的诊断，需要在体细胞和生殖腺细胞（直接或间接）中同时检出嵌合体，并结合家族史，方可确立诊断。其实对于确定成人因嵌合体而发生的生殖风险，不必过于强调嵌合体的类型，只需产前诊断确定胎儿是否发生先证者的核型异常即可。
2.根据变异类型差异分类
根据变异类型的差异，可以将嵌合体分为染色体嵌合体、UPD嵌合体、CNV嵌合体和SNV/Indel嵌合体几种重要类型。通过应用各种细胞遗传学和分子遗传学技术，可以对不同变异类型嵌合体进行有效鉴别。
但产前检测的嵌合体有其特殊性，胎儿和胎盘可以存在核型不一致的现象。由于组织来源和分化发育的差异，即囊胚滋养外胚层发育成胎盘结构，而内细胞团发育成胎儿结构，胎儿和胎盘染色体核型不一致的现象在产前诊断中并不少见。
（二）染色体嵌合体的评估难点
主要体现在以下几个方面。
1.产前样本的检测结果代表胎儿或胎盘本身遗传组成的可靠性如何。例如，绒毛检测结果与羊水或脐血检测结果不一致，或者羊水与脐血检测结果不一致时，该如何分析差异的产生原因、评估哪种结果代表胎儿遗传组成的可信度更高，以及如何进一步验证。
2.核型分析中，真性和假性嵌合如何鉴别。核型分析检出的极低比例嵌合体该如何验证，有些可能来源于细胞培养或染色体制备操作过程所致的人为结果。
3.多种遗传学技术检测结果不一致或嵌合比例不一致时，以哪种技术作为临床诊疗的参照。
4.产前嵌合体与胎儿表型的相关性评价、嵌合体胎儿的预后评估以及嵌合体家系的再发风险评估等问题，在临床诊疗过程中如何尽可能实现规范化和标准化，以最大程度避免诊疗过度、诊疗不足。产前遗传学检测技术中，无论是核型分析、FISH等传统细胞遗传学技术还是染色体微阵列分析（CMA）、染色体高通量测序（CNV-seq）等分子遗传学技术，均可能检出嵌合体。原则上，建议至少两种检测技术均检出嵌合时才能确立真性嵌合体的诊断。当只有一种检测技术检出嵌合体时，其结果解释需谨慎，建议结合临床进行综合分析。
产前诊断中相对明确的一个嵌合体评估指标是嵌合比例，根据受累组织异常细胞比例的高低划分为几个等级：①轻度：异常细胞＜10%；②中度：异常细胞10%~30%；③重度：异常细胞30%~50%；④极重度：异常细胞＞50%。过高或过低的嵌合比例，对于临床预后的评估通常不会有太大偏差。如小于10%的低比例嵌合和大于30%的高比例嵌合，前者极低比例的嵌合本身就存在漏检的可能，其潜在的表型效应可能在产前难以有效鉴别或者其表型效应甚微（普通人群中也可能存在一些无明显表型的低比例嵌合个体，当然这并非绝对，临床诊疗中需结合胎儿表型进行评估）；后者的嵌合比例属于传统常规技术可以有效检测的比例范围，由文献报道的各类嵌合体病例报道可知其表型效应可能足以在临床诊疗时被识别，当然，文献报道的病例会存在一定的选择偏倚。10%~30%的嵌合比例相对而言属于灰区，其潜在的表型效应难以评估。另外，过高的嵌合比例对于检测技术而言也存在挑战，如80%~90%的极高比例嵌合，也可能会被误判为非嵌合型异常。但是，由于产前样本和表型获取的局限性，以及缺乏产前相关的有效研究证据，上述嵌合比例的划分主要基于常规技术检测的有效性和可靠性，只能作为产前评估的参考。某些情况下，嵌合比例与表型的关系可能不是正相关。虽然普遍的观念和一些产后的病例报道认为，嵌合体的临床表现较非嵌合体轻，但是嵌合比例的高低不能作为预后评估的唯一指标，还需要考虑到合体在胚胎期的发生时间以及异常细胞的组织分布，这些也是影响表型的重要因素，并且，实验室检测结果必须结合临床指征和胎儿影像学检测结果才能进行综合评估。
十、标记染色体
标记染色体（mar）是不能被常规显带方法分辨或明确识别的发生结构畸变的染色体。文献中有很多术语用于描述标记染色体，包括多余标记染色体（**C）、额外结构异常染色体（ESAC）、多余环状染色体（SRC）、附加染色体（AC）等，mar的描述前必须写上“+”号，不要试图去描写核型中标记染色体的形状或大小，因此，如min mar、A-size mar、acro mar等的使用不予鼓励，建议用文字说明这些相关信息。
正常人的染色体为46条（2n），那么多于正常染色体的来源不明的染色体称为mar，也称标记染色体，是由结构重排的染色区域构成的。它泛指来源不明的一系列异常小染色体，其临床表现不尽相同，可正常，亦可有多种异常。1962年，Eliis首次报道一例先天智力低下的患者伴有不同于任何一条正常染色体的额外染色体，由此开启了mar的相关研究。据文献报道，约86%的mar起源于D、G组近端着丝粒染色体，尤其是D、G组的短臂易位所致，其中约有50%来源于15号染色体短臂，也有人认为mar染色体是某些染色体缺失所致的。
（一）mar与智力的关系
人类mar与智力低下和不育有关，有时却不表现出明显的表型效应。因此mar的存在与表型异常究竟有因果关系还是偶然巧合，还不能妄下定论。研究认为mar携带者在一般人群中较罕见，其发生率低于1‰，而在智力低下人群中的发生率高达3.27‰；智力低下与mar大小及常染色质含量有关，但少数小mar携带者也可伴智力低下；智力低下与mar来源密切相关，新突变个体发生智力低下的可能性大，而家族遗传的mar携带者智力低下的可能性较小；一般认为形态大于G组染色体者，为有活性的mar，常伴临床症状，如不同程度的智力低下和多发畸形。
（二）mar对生育的影响
多数mar携带者是可育的，多数子代的mar由母方遗传，但也有发现mar可以来自父亲，说明男性mar携带者也可以有正常的生育力并遗传给下一代。
（三）产前诊断发现的携带mar的胎儿的妊娠意见根据患者的具体情况给予适当的建议，对于没有症状的患者如果表型正常的双亲之一带有一条mar，而又不是嵌合体，那么这种mar携带者胎儿的异常风险是很小的。如果mar是新突变产生的，大小与正常G组染色体相近，以及含有常染色质，则其异常风险是相当大的，需进一步结合CMA等检测结果评估其风险及危害性。
专家提示
① 染色体病的诊断既建立在临床表象的初步评估的基础上，又离不开实验室技术的支撑，通过运用实验室技术以及规范严谨的核型检验诊断报告模式，可为疾病的临床诊断提供有力的形态学证据，直观地解读出变异的源头和类型。因此认清楚染色体形态，掌握细胞制备技术及临床表现等知识，可以帮助我们做出最准确的诊断。
② 目前几乎所有的染色体形态表现均依赖于细胞学技术，无论是数目还是大的结构上的异常，均可以通过此技术反映，但这是从较大的拷贝数层面去认识和判读，在更多的临床工作中，结合其他技术协同诊断，如分子技术CMA、CNV-seq等，则可以从微缺失、微重复方面去弥补细胞技术的不足，从而让染色体病的诊断更加完善、更加准确。
③ 传统的细胞遗传学技术包含了多种染色体制备技术，其运用了大量的染色技术来证明染色体的不同特征，包括普通染色、G显带、C显带、N显带、FISH技术等，根据其各自的技术特性，可以针对临床的不同需求选择对应的染色体技术。尽管经受着高速发展的分子遗传学的冲击，细胞遗传学并没有完全消失，它在实验室中继续使用有三个重要原因：首先，并非所有基因芯片的结果都能给出明确的结论，有时需要FISH来阐明细胞遗传学结果；其次，基因芯片无法检测平衡性染色体重排，并且携带状态的诊断需要进行传统的染色体核型检测；最后，一个相当主观的“理由”是，通过继续使用染色体核型分析，分子细胞遗传学家（细胞基因组学家）不会失去对染色体真正意义上的直观理解，而不仅仅是将它们视为理论结构。
④ 关于产前诊断中涉及的嵌合体问题应参考以下几点。
a.鉴于产前诊断中不同样本应用于染色体嵌合体检测的适用性差异，咨询医师应当告知胎儿父母不同样本染色体嵌合体发生率的差异，并且根据病例的孕周和临床指征，提供适宜的产前诊断路径；
b.鉴于不同的染色体嵌合体检测技术敏感性和特异性存在差异，咨询医师应当告知胎儿父母各种检测技术结果差异的原因以及某些检测结果再验证的必要性，同时，咨询医师需综合各种实验室检测结果、影像学检查结果和临床相关信息，评估遗传学诊断与临床诊断是否相符，并出具遗传咨询意见；
c.咨询医师应当告知胎儿父母，产前染色体嵌合体与表型或疾病的相关性具有一定程度的不确定性，基于目前的诊疗手段和医学认知水平，产前诊断中尚无法准确地评估染色体嵌合体是否会导致胎儿产生某种异常表型或罹患某种疾病。
⑤ 随着研究的深入，以及临床工作开展的需要，测序技术也越来越广泛地被运用，基于现在大规模平行基因组测序的DNA方法已经使突变分析方面取得了显著进步，其相关特性及方法见第三章第一节、第二节。