亚历山大攻占了一个小亚细亚的城市戈尔迪乌姆，在那里有人向他展示了一辆战车，并告诉他这辆战车的主人就是建立这个城市的人。战车上系着一个绳结，从来没有人能够解开这个结。亚历山大拔出宝剑，一剑砍断了绳结，解决了这个难题。据说，解开这个绳结的人将征服世界。
过了一年，第二场大战在伊苏斯河畔打响了。这一次，波斯国王大流士三世亲临战场。据说波斯军队有60万人，但这又是一支由毫无战意的士兵组成的庞大的军队，希腊人曾多次与这种军队交战并将其征服。
亚历山大的猛攻冲散了这支军队的阵脚，而大流士三世自己也逃跑了。亚历山大占领了波斯军队的营地，并俘虏了大流士三世的母亲、妻子和女儿。她们放声痛哭，因为她们以为大流士三世已经死了，但是亚历山大告诉她们大流士三世已经逃跑了，还对她们照顾有加。亚历山大对那些败在自己手下的敌人几乎总是很仁慈，而且彬彬有礼。
接着，亚历山大又占领了叙利亚和腓尼基的整个海岸线，古老的城邦提尔尽管臣服于亚历山大，但是它的人民拒绝亚历山大进入提尔祭神。亚历山大对此非常愤怒，于是他对这个城市展开了长达七个月之久的围攻。
他带来了腓尼基的战舰，助他进攻提尔。当提尔不得不屈服的时候，亚历山大让他的士兵在海滩上将提尔的男人几乎全部杀光，妇女和儿童则被送去当奴隶。
当亚历山大的自尊心受到冒犯时，他的愤怒会非常可怕，就像发生在提尔人身上的事情一样。后来他到提尔的圣坛前献祭，但是他的这次胜利并没有什么值得骄傲的。
大流士三世并不是一个非常强大或勇敢的国王。他现在完全被吓坏了，于是派人去见亚历山大并告诉他说，只要亚历山大肯放过他，他愿意把幼发拉底河以西的所有土地都献给亚历山大，只要他自己能在河东边平静地生活就可以了。
然而，即使是这样一个庞大的帝国，也不能使亚历山大满足。他的主将帕曼纽对他说：“如果我是亚历山大，我就会同意这样做，而不是贸然陷入进一步的危险之中。”而亚历山大则回答道：“如果我是帕曼纽，我也会答应的。”
但亚历山大并不是帕曼纽。他充满想象力，而且他认为似乎有可能将东方和西方合并在一起，建立一个伟大的帝国。然而这是不可能的事情，纵观历史，我们就会明白，东方民族和西方民族是完全不一样的民族，他们思考问题的方式也完全不同。但亚历山大的确比任何人都更接近于将东方和西方联合在一起。
亚历山大在加沙城再次遭遇了抵抗，而他对待加沙就像对待提尔一样残忍。据说他还去了耶路撒冷，在那里的圣殿中祈祷。
犹太人很欢迎亚历山大，因为他们在波斯人的统治下吃尽了苦头，他们还把《圣经》旧约中《但以理书》里面的内容指给他看，上面写着一位希腊人必将征服波斯。后来，当亚历山大建立了以他的名字命名的城市亚历山大港后，他还邀请了很多犹太人到那里定居。
亚历山大从小亚细亚进军埃及，这个国家很快就屈服了。他在尼罗河河口的一个小岛上建造了亚历山大港，这个城市后来在罗马的鼎盛时期成为当时世界上的第二大城市。
春天的时候，亚历山大带领他的部下从埃及出发，渡过幼发拉底河，穿过美索不达米亚，又渡过了底格里斯河，终于在那里遇见了大流士三世的军队。这场战役发生在离阿贝拉不远的地方，因此被称为阿贝拉会战。
大流士三世让他的军队整夜保持备战状态，因为他的军队过于庞大，他害怕一旦让士兵们躺下来睡觉，就再也不能让他们恢复秩序了。而马其顿人睡了一夜好觉，完全恢复了战斗力。
大流士三世的这支军队与通常的波斯军队大不相同，其中包括5万名希腊雇佣兵和来自遥远东方的野蛮部落的人。大流士三世还有一些希腊士兵从来没有见过大象。另外，希腊人一贯认为幼发拉底河以东都是非常危险的地方，而现在他们甚至已经到了更东边的底格里斯河以东。但是亚历山大的士兵们完全信任他，没有一个人抱怨。
双方的战斗非常激烈，最后波斯军队陷入了混乱，大流士三世又一次从战场上逃跑了。亚历山大一路向巴比伦进发，到达了波斯的主要都城苏萨，他攻占了这座城市。
据说亚历山大在苏萨喝了太多的酒，在大醉中烧毁了波斯皇宫。很多书籍都存放在皇宫里，这些书包括伟大的波斯哲学家琐罗亚斯德的著作和波斯帝国的历史。但这些书籍从世界上永远消失了，里面写的很多东西现在也都不为人知。亚历山大事后非常难过，而事实上这的确是他一生中最糟糕的行为之一，我们发现他自己也很难原谅这一过失。
然后，亚历山大继续追击大流士三世，大流士三世和他的一个亲戚拜苏正在逃亡。亚历山大追了大流士三世几个星期，最后当大流士三世精疲力竭时，他明白自己肯定会被亚历山大抓住，于是告诉拜苏和他的朋友们，他将亲自去向亚历山大请降。
拜苏是个野心勃勃的人，他得知大流士三世的想法后，转身用手中的剑刺杀大流士三世，然后逃跑了。他知道，如果大流士三世被亚历山大俘虏，那么亚历山大毫无疑问会比以前更有把握将波斯据为己有。
奄奄一息的大流士三世被亚历山大的一个士兵发现，临死前他恳求这个士兵转达自己对亚历山大的谢意，感谢亚历山大对自己的妻子和女儿如此仁慈。最后，亚历山大用最隆重的礼仪把大流士三世厚葬在了埋葬波斯历代国王的古墓里。