刘备逃离曹营，如鱼得水，迫不及待地打起反曹旗号，军至下邳杀死曹操所置徐州刺史车胄，再一次做了徐州牧，然后留关羽行下邳太守事，自还小沛。史谓：“备到下邳，杀徐州刺史车胄，反。”一个“反”字，表明刘备与曹操彻底决裂了，自此成为终生敌人。

实事求是地说，刘备投靠曹操，随操入许，收获颇丰。其中最为重要的是他不仅成了被朝廷正式承认的豫州牧，封宜城亭侯，而且先后得为镇东将军、左将军。这样，他在曹操的“帮助”下，也成了正式“拜爵受命”的人物。这对刘备而言是一笔难得的政治资本，因为在当时，这样的身份，于欲乘天下大乱谋大事者是相当重要的。因为从此，刘备也可以堂堂正正地举起受命“为国除贼”的旗帜了。

刘备复还小沛，东海昌豨(昌霸)及郡县大多叛操归刘备。刘备实力迅速壮大，兵马很快发展为数万人，他认为同袁绍联合才是明智之举即“遣从事北海孙乾自结于袁绍”,连兵共同对付曹操。

形势的发展对曹操很不利，曹操由于决策错误将刘备放虎归山，又增加了一股新的敌人，成了腹背受敌之势。曹操遣司空长史刘岱、中郎将王忠讨伐刘备，却无功而返。刘备傲气十足地对刘岱等扬言，像你们这样的人来一百个对我也没办法，即使曹操自己来，胜负也未可知。

此时，北方政局渐成曹操袁绍两大军事集团对峙之势，刘备夹在中间，情况不容乐观，远比他第一次得徐州时险恶。建安五年(200)正月，董承衣带诏事暴露，曹操杀董承及王子服、种辑等，夷其三族。此时，曹操亦知刘备参与其中，更知刘备其人，欲谋大事，不可不除。因此决定趁袁绍迟疑未发之际，亲自率兵讨伐刘备。刘备此时已成为曹操的眼中钉，他担心自己在与袁绍决战的时候，遭到刘备突袭，曹操清楚地认识到刘备的威胁远在袁绍之上，今成都蜀锦不铲除，后必为患。他深知袁绍行动迟缓，并且袁绍对刘备遭袭会袖手旁观，不会出手相救。

当时，曹操已经率军驻扎官渡，诸将都不同意他亲征刘备，他们说：“与公争天下者，袁绍也。今绍方来而弃之东，绍乘人后，若何?”曹操对大家解释说：“刘备，人杰也，今不击，必为后患。”郭嘉支持曹操的决定，说："绍性迟而多疑，来必不速；备新起，众心未附，急击之，必败。此存亡之机，不可失也。"

曹操很快与他的部下达成共识，立即率兵东进，打了刘备一个措手不及。当时刘备错误地估计了形势，认为曹操正与大敌袁绍对峙，不能东顾；及至探子来报曹操兵马即到，才慌了神。刘备以为曹操倾力于官渡，无暇东倾，疏于防范，不料强敌压境，仓促应战，很快被击溃。他再一次抛弃家眷，狼狈逃命。这一次战争，关羽也被曹操生擒活捉。

袁绍企图趁机有所作为，谋士田丰就建议过他趁曹操后方空虚，出兵突袭，但袁绍听不进去，失去良机，曹操的战略意图完全实现，达到了他的目的。

刘备兵败，无处安身，只有北奔袁绍一条路可走。于是急走青州见袁绍的儿子、青州刺史袁谭，刘备从前曾推荐他做茂才。通过袁谭投靠了袁绍。

曹操正月出征，当月凯旋班师回官渡，大约只有十数天的时间即解决了刘备的威胁，免除了两面作战的危险，为后来击破袁绍扫除了障碍。