章武三年（223年）春，刘备一病不起，自知将不久于人世，便派遣使者前往成都请诸葛亮前来永安宫接受遗诏。刘备把太子刘禅托付给诸葛亮，并嘱咐太子要听从诸葛亮的建议，重用诸葛亮。四月二十三日，刘备病逝在白帝城，享年63岁。太子刘禅即位，史称后主，年号建兴。后主封诸葛亮为武乡侯，任益州牧。

刘备死后，诸葛亮想要复兴汉室，必须解决两个问题，一是与吴国交好，一是平定南方的叛乱。

蜀国此时新主刚登帝位，国情还不稳定，因此必须要再次与吴国交好，共同抵抗势力强大的魏国。诸葛亮思前想后，终于决定派邓芝出使东吴。邓芝不负众望，凭借着自己的勇气和不卑不亢的态度，向孙权一一分析东吴与蜀国间的利弊关系，恢复了与东吴的友好关系。

紧邻蜀国边境，有南方四大少数民族的集聚区，分为四郡。建兴三年（225年），益州的探子回报诸葛亮，南方部落首领孟获带着两万精兵侵犯蜀国边境。诸葛亮上奏后主，请求亲自领兵前去征讨。

七月，诸葛亮率兵到孟获作乱的南方地区。诸葛亮知道孟获不仅作战英勇，在当地少数民族中也很得人心，就是在汉族中也有一定威望，若是孟获归服了，其他少数民族就不敢作乱了。于是，他决定攻心为上，收伏孟获。

孟获虽然作战骁勇，却不懂得作战计谋。第一次两军交战，蜀军按诸葛亮吩咐故意败退，孟获不管有没有陷阱不顾一切地追赶逃兵，果然上了诸葛亮的圈套，被蜀将魏延活捉。诸葛亮问他服不服气，让他归顺。孟获冷哼一声，不屑地说了句，胜败乃兵家常事，自己坚决不服。诸葛亮微微一笑，亲自给他松绑，并用好酒好菜招待他之后，放他回去了。接着，诸葛亮又把抓到的孟获的副将找来，故意说孟获把叛乱之罪都推了到他身上。副将十分生气，连喊冤枉，诸葛亮好言劝慰了他一番，把他也放了回去。

见到诸葛亮就这样把孟获和他的副将都放了，蜀军部将们都大惑不解。诸葛亮对他们解释，活捉孟获就好比从口袋里取东西一样容易。只有让他心服口服地归顺，南方才能真正地安定啊。

孟获的副将回去后，乘孟获酒醉把他绑了交给诸葛亮，诸葛亮第二次活擒了孟获。孟获仍是不服，他说被捉并不是诸葛亮的功劳，是不小心被副将暗算了。诸葛亮又把他放了。

孟获回来后想到一计。他让自己的弟弟带人去向诸葛亮诈降，诸葛亮一眼就识破了他的计谋。把诈降的人都灌醉了，让前来偷袭的孟获落入陷阱，第三次活捉了孟获。孟获仍不甘心，诸葛亮又把他放了。

孟获集中了全部兵力，决心与蜀军决一死战。诸葛亮却坚守营地，拒不出兵，气得孟获暴跳如雷。几天后，蜀军在一夜之间撤离，只留下空空的营地。孟获大喜，认为必定是蜀军国内有急情才匆匆撤退，于是挥师急追，没想到落入蜀军的包围，孟获再次被擒。他仍不服，诸葛亮又将他放掉。

屡次吃亏的孟获再也不敢轻举妄动了，便跑到一个叫秃龙洞的险要之地躲起来负隅顽抗。蜀军奇袭秃龙洞，第五次抓住了孟获。诸葛亮知道他还是不能心服，又把他放了。这时，部将们都极为不满，认为大家辛辛苦苦抓了孟获，诸葛亮轻而易举就把他放了，心中十分不满。

蜀军又分别战胜了孟获请来的各部族首领，大破怪兽兵，第六次擒住孟获。第七次火烧藤甲兵，抓住孟获之后，诸葛亮派人告诉孟获，可再放他回去。孟获流着眼泪，感激不已，恳切地说：“七擒七纵，自古以来没听说过哪个人可以做到。我虽然是粗鄙之人，也懂得礼仪，难道真这般不知羞耻吗？”于是率兄弟妻子及各部族首领，一起跪拜在诸葛亮面前，诚心诚意地表示愿永远归顺。南方就此平定，诸葛亮引军凯旋。

南方的平定，消除了诸葛亮北伐的后顾之忧，而且此地物产富饶，矿藏也很丰富。昆明一带盛产盐、铁，永昌产金、铜、琥珀等，还有金、银、丹漆、耕牛、战马等可供给军需。

十二月，诸葛亮班师返回成都，后主亲自出城三十里相迎，诸葛亮远远看到后主率领着车銮仪队在路旁等候，忙跳下车来，匍匐于地，说：“臣不能迅速平服南方，使主上担忧，臣不胜惶恐。”后主扶起了诸葛亮，请他上车一同回到朝中，并在宫里大摆筵席，重赏三军。

从此，诸葛亮力整政纲，督导百姓讲武习农，朝野呈现一片清平，连远在三百里外的异邦都闻风前来朝贡。诸葛亮还大力提拔朝中的文武人才，当时在朝廷中逐渐崭露头角的青年才俊有蒋琬、费袆、杨仪、魏延、董允等人。

后主刘禅遵守先父的遗命，充分地信任诸葛亮，因此蜀中的内政、外交、军事、财政等实际的掌权人都是诸葛亮。但是诸葛亮却没有任何私欲，他用全部的精力辅佐后主，以望复兴汉室。