刘备为了夺回被孙权抢去的战略要地荆州，同时也为了给关羽报仇，不顾诸葛亮的反对，带领蜀军精锐主力攻打孙权。孙权见状，便派人向刘备请和，盛怒之下的刘备立即拒绝了。刘备的这一做法，违背了诸葛亮提出的联吴抗操的正确方针，使自己腹背受敌。

当时孙权见求和不成，只好派使臣向曹魏称臣，请求救援，并派大将陆逊带兵抵挡刘备大军。这里还有一个诸葛亮巧设八阵图救主的故事。

刘备时刻不忘为关羽报仇，屡次想进攻东吴，诸葛亮几次劝阻他。

这时，赵云也劝道：“如今国贼是曹氏而非孙氏，您要是号令全国之师进兵中原讨伐曹氏，全国的义士必争相前来协助。如果只为报仇而征讨东吴，必难以号令天下，双方一经交战，必定难解难分。民心若失，只会让曹丕坐收渔翁之利。”

大臣中劝谏的人也很多，刘备都不同意。广汉郡士人秦宓，上书陈述天时对蜀军必定不利，因此被治罪入狱，刘备病逝后，才被放出大牢。

刘备执意要为关羽报仇，任何人的劝谏都听不进去。他即刻下令起兵伐吴。

接着刘备又派使者前往阆中（四川阆中西），调升张飞为车骑将军、领司隶校尉、西乡侯，兼阆中牧，传令他率领一万大军前去和自己率领的大军集合。

发兵之前，张飞帐下将领张达、范疆因害怕未完成任务被张飞斩首便杀死了张飞，二人带着张飞的头颅，顺长江而下投降了孙权。

次日，刘备在营中，忽然听说张飞的部将有表要呈奏给他，刘备听说张飞的部将主动送表来，立刻有一种不祥之感，他顿足大叫说：“难道张飞遭遇不测了吗？”他赶忙差人将表呈上来，果然是报告张飞遇害的噩讯。

张飞一死，刘备更加坚定地率领大军前往征讨吴国。孙权听到这个消息后非常害怕，连忙派遣使臣前来求和。

孙权的南郡太守诸葛瑾写信给刘备说：“陛下和关羽的关系，能比得上与汉献帝亲密吗？如今帝位已被曹丕篡夺，陛下不思剿除，却为异姓之亲而屈万乘之尊，这是舍大义而就小义。荆州的幅员能比得上中原吗？陛下不取中原而力争荆州，这是弃重而取轻也。如今陛下不去声讨魏，反而要攻取吴，我实在为陛下感到不智。”

刘备对此置之不理。孙权见诸葛瑾没能劝动刘备，只好派使者向魏国求助。

这时，刘备指派吴班、冯习两名大将领着四万多名精兵，大破吴军于巫（四川吴山东），并又进驻秭归，招抚了居住在武陵郡山间的少数民族。

魏国大夫刘晔上谏说：“今日孙权畏惧蜀王的兵势，所以前来乞降。以臣的愚见，蜀、吴交兵，乃是天要灭亡他们。陛下不妨出兵渡江袭吴，如果蜀魏内外交攻，则吴不出数日就会灭亡。一旦吴灭亡后，蜀国就孤立了。如此，就可轻易地收拾两国，陛下应该三思。”

但是曹丕却断然拒绝了刘晔联蜀制吴的建议。他认为今日吴国谦卑地前来投降，如果再出兵攻打，将会使其他有心来归的人不敢前来。

于是曹丕下令，派太常刑贞为使节，册封孙权为吴王。刘晔又说：“不可以封孙权为王。先皇帝征伐天下，已经拥有全国领土的十分之八，威德震动天下，陛下接受汉朝皇帝的禅让，真正做了皇帝，德行符合天地，声名远播四方。孙权虽有雄才大略，只不过是汉朝的票骑将军、南昌侯而已，官品很低，权势卑下，其属民都有畏惧我中原朝廷之心，很难强迫他们合谋共事。我们不得已接受他的归降，可以晋封他将军的称号，封他为十万户侯，却不能一下子封他为王。王和皇帝相比，只相差一级，所使用的礼乐、服饰、车马的等级也很混乱。

“孙权仅被封为侯，江南的士人，百姓和他便没有君臣的名分。如果我们相信他的假投降，就大大晋封他，尊崇他的地位，给他加上王的称号，使江南人和他确立群臣关系，这是为猛虎加上双翼！孙权既然取得了吴王的地位，等迫使蜀军退走之后，他会外表上遵守礼节，服从朝廷，使人们都知道这件事，实质上对朝廷无理，以激怒陛下；陛下如果发怒动火，出动大军征伐他，他就不慌不忙地对他的百姓说：‘我们委身于中原朝廷，不吝惜珍贵宝物，按时贡献礼物，不敢违背臣下对皇帝的礼节；但朝廷却无缘无故地征讨我们，一定要消灭我们的国家，俘虏我们的人民去作他们的奴仆和婢妾。’吴的民众便会相信他的话，并对陛下的所为感到愤怒，君臣上下一心，战斗力就会增强十倍。”但是文帝仍然不听，封孙权为吴王。

孙权的使者赵咨来到许都致谢，曹丕问：“吴王是什么样的君主？”

赵咨回答说：“是一位聪明仁智雄略俱备的主上。”

曹丕冷笑说：“你这样褒奖他是不是太过分了？”

赵咨回答说：“我对将军评价并无过誉之处。他能任用鲁肃处理政事，这是他的聪明之处；能再重用吕蒙领兵作战，这是他识人之处；活捉于禁而没杀他，这是他的仁厚；取下荆州而不用武力，这是他的智巧；雄据三江虎视天下，这是他的雄猛；屈身于陛下，这是他的谋略。这些都说明他是一位雄略兼具的领导者。”

曹丕又说：“东吴有多少像你这样的人才？”

赵咨说：“有过人聪明才智兼备谋略的人大约八九十。若像我如此平庸的泛泛之辈，则可用车载，难以胜数。”

曹丕感叹地说：“古人说：‘使之四方，不辱君命’，你可以当之无愧！”

章武二年（222年）正月，刘备与孙权的交战处于相持阶段。

吴班、陈式二将率领着水军在夷陈控制长江南北两岸，刘备则在虢亭（宜都北三十里，扬子江岸）派遣水军顺江而下，深入吴境。他命军队在沿江屯驻四十余个军营，军营相连七百里以抗敌。

部属黄权上告刘备说：“吴人善于水战，今以水军顺江而下，进易退难。小臣愿意为陛下的先驱，陛下宜在后阵，以预防任何差错。”

其他的官员也苦苦相劝，但是刘备不肯接受，他将军队分为两路，命令黄权督统江北的大军，以防止魏寇。刘备则亲自率领江南诸军，在沿江结营屯聚，以便趁机攻入吴国的中心地。

刘备还派遣侍中马良前往拉拢武陵之五溪的少数民族，希望他们能助蜀去攻打吴的侧腹。

当蜀兵屯驻在江岸时，吴将陆逊一直很沉得住气，并警告部下不得随便开战，等他看到蜀兵日益懈怠时，他便聚集大小将士说：“我自从受命以来，还未曾开战。今日观看蜀兵，知其防备松懈，这正是我们下手的大好机会。我现在要采用火攻，但是这个计策一定瞒不过诸葛亮。可幸此刻他人不在这里，远水救不了近火，这正是上天赐予我们成功的机会。”

陆逊便派韩当引军攻打江北岸，周泰引军攻南岸。每人手上拿着一把茅草，里面暗藏硫黄焰硝，并且携带着武器，对蜀军连结的四十余个军营发动总攻击。蜀兵进退不得，一片慌乱，张南、冯习两名大将战死。前来支援的胡王沙摩柯也被杀死。

刘备率领残兵避守夷陵马鞍山，而陆逊仍然不断地发动猛烈攻击。

此时，汉军的死伤人数已高达万余人，尸体堵塞了江水，而其他的残兵剩将则纷纷投降。刘备退回秭归县，召集残兵，前往白帝城避难，并将鱼腹改名为永安。对这次大败，他羞愤地说：“我竟然被陆逊这个无名小卒打败，这莫非是天命！”

章武二年（222年）的这一次战役，可说是刘备在晚年所遭受的最大一次败绩。刘备的声势从此便一蹶不振，而蜀汉也永久失去了荆州。

当初诸葛亮在隆中对策里建议要跨据荆州、益州，作为三分天下的基地。而今益州是得到了，但是荆州却是两度失守，这对诸葛亮是重大的打击。对于蜀国来说，荆州的失守将意味着天下局势的变化。

三国鼎立的局势错综复杂。

孙权是江东的名门世族，他们世代在江南为官，与中原的政情并没有直接的关系。他们偏安于一隅，极力巩固自己在江东的力量，无论是与蜀还是与魏联合，最根本的目的，是为了保障自己的势力范围。

蜀国先天条件不足，即使有奇才诸葛亮为之谋划，可是刘备太重道义情感，一再错失占据荆州的好机会，因此蜀国始终完成不了复兴汉室的任务，这是诸葛亮也难以扭转的。

魏国的实力是最雄厚的，加之统治者也算是有雄才大略，只是缺少能够为之谋的贤士，没有正确的策略，一直只占据天下一分。

虽然诸葛亮已经尽了全力去支持蜀汉，但是由于蜀汉先天条件的不足，终于无可避免地在三国中首先崩溃。

唐朝大诗人杜甫曾写了一首诗《蜀相》，将诸葛亮一生的功绩与遗憾展现在我们的面前：

丞相祠堂何处寻？锦官城外柏森森。

映阶碧草自春色，隔叶黄鹂空好音。

三顾频烦天下计，两朝开济老臣心。

出师未捷身先死，长使英雄泪满襟。