成吉思汗见自己的使臣被害，觉得两国关系已无法用和平的方式解决，遂决定亲率大军向花剌子模问罪。

蒙古大军到达花剌子模边堡讹答剌城后，成吉思汗便兵分四路向花剌子模进攻。这四路分别是：察合台、窝阔台率师围攻讹答剌；术赤率师征毡的、养吉干诸城；塔孩率五千骑兵征战忽毡(18)等城；成吉思汗与托雷取中路，渡锡尔河，向西南横渡红沙漠直逼布哈拉城。

公元1220年三月，术赤等三路军马占领了锡尔河两岸的全部城市，成吉思汗的中路军也占领了伊斯兰教的文化中心布哈拉城，完全切断了花剌子模新都撒马尔罕和旧都乌尔根奇之间的交通。

同年五月，蒙古四路大军在撒马尔罕城下会师，合围撒马尔罕。当时撒马尔罕城内的守军约有十一万。但蒙古军仅仅苦战六天，就将撒马尔罕城攻破。

城破之前，摩诃末已从城内逃跑，成吉思汗便命耶律阿海留守城内，哲别、速不台率三万骑兵追击摩诃末；窝阔台和术赤、察合台进攻兀龙格赤；成吉思汗和托雷则向阿富汗推进，进攻巴里黑、塔里寒等地。

公元1220年七月，窝阔台率领五万兵马攻打乌尔根奇。乌尔根奇城守将忽马尔统率十一万大军日夜坚守。由于该城防卫工事十分坚固，蒙古军没有丝毫进展，只能在城周围安营扎寨。

待攻城器械齐备后，蒙古军立即发动了全面进攻。三千蒙古兵袭击了阿姆河桥，经过七天的激烈战斗，成功攻克乌尔根奇，十一万守军全部阵亡。城内的所有工匠和妇女、儿童均被当作俘虏送到蒙古，河中地区全部被蒙古军占领。

之后，察合台、窝阔台与主力军会师，在塔里寒加入成吉思汗的队伍；术赤则回到额尔齐斯河其辎重所在的营地。

摩诃末死后，他的儿子札兰丁纠集了一些残兵败将，企图继续和蒙古大军对抗。公元1221年，双方在印度河畔展开决战。蒙古军兵强势壮，札兰丁的六七万大军几乎全军覆没。札兰丁纵马跳入河中，与仅剩的四千余名跟随者一道逃往印度。