● 失眠
你从来没有过失眠问题,只要一碰到床就可以安稳入睡。但对许多人来说,失眠是一个严峻的问题。而对于他们,正如你很容易想到的那样,化学也可以提供很大的帮助。
自古以来,失眠问题似乎一直困扰着人类。而最早使用的药物是从植物中提取出来的。
缬草、春黄菊、曼陀罗和圣约翰草在古代就开始被使用了。希腊医生迪奥斯科里德(Dioscoride,约40—90)的《药物论》(De materia medica)以及罗马人老普林尼的《自然史》都指出了许多具有麻醉和精神作用的植物。现代化学已经在这些植物中发现了具有麻醉或放松特性的一些活性成分。比如缬草中的缬草碱(valerine)、猕猴桃碱(actinidine)、缬草恰碱(chatinine)和α-吡咯酮(alpha-pyrrylketone),春黄菊中的红没药醇(alpha-Bisabolol),曼陀罗中的天仙子碱(hyoscine)、阿托品(atropine)、蔓果碱(mandragorine)和天仙子胺(hyoscyamine),以及圣约翰草中的金丝桃素(hypericin)和贯叶金丝桃素(hyperforine)。
古希腊人和埃及人也使用由各种罂粟(Papaver somniferum)制成的药水来帮助他们入眠。睡神修普诺斯的形象中经常会有罂粟花的出现。自苏美尔(Sumer)时代以来,鸦片(一种从罂粟中获得的神奇物质)的制备、使用和贸易一直很广泛,并延续至今。1805年,德国药剂师弗里德里希·威廉·亚当·塞特纳(Friedrich Wilhelm Adam Sertürner, 1783—1841)从鸦片中分离出一种杂环有机酸,即袂康酸(meconic acid),他还对这种酸的特性进行了研究。紧接着他就成功地分离出了最初被称为“睡眠原理”的物质,后来被称为吗啡(Morphine)(图42),而这正好与希腊的梦神墨菲斯(Morpheus)联系起来[从化学角度来分析它的性质的话,它就变成了5α, 6α-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17甲基吗啡-3,6-丙二醇(5α, 6α-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol)]。
图42 吗啡的分子结构
1832年,德国化学家贾斯图斯·冯·李比希(Justus von Liebig, 1803—1873)通过对乙醇的氯化处理合成了氯醛(chloral,2,2,2-三氯乙醛)。将氯醛与水反应,就得到了一种它的衍生物,称为水合氯醛(Chloral hydrate, 2,2,2-三氯-1,1-乙二醇),这种物质具有强烈的催眠特性,广泛用于安眠药中。1857年,英国爵士查尔斯·洛科克(Charles Locock, 1799—1875)发现了溴化钾(KBr)的镇静和抗惊厥作用,随后该物质就开始被广泛使用。
安眠药化学方面的研究从19世纪下半叶开始才有了巨大的突破。
1863年年底,德国化学家阿道夫·冯·拜尔(Adolf von Baeyer, 1905年诺贝尔化学奖得主)通过将丙二酸(malonic acid)与尿素(urea)缩合,获得了巴比妥酸(Barbituric acid)[据说这一发现可能是发生在12月4日的圣芭芭拉(Barbara)日那一天。因此,拜尔通过将芭芭拉与尿酸的名字结合起来创造了这种新物质的名字]。图43所示为巴比妥酸的分子结构。
巴比妥酸是母体分子,所有被称为巴比妥类的精神活性药物都是由此而来。
图43 巴比妥酸的分子结构
1903年,冯·拜尔的助手,也是他以前的学生赫尔曼·埃米尔·费歇尔(Hermann Emil Fischer, 1902年的诺贝尔化学奖得主)在与生理学家、药理学家约瑟夫·冯·梅林(Baron Josef von Mering, 1849—1908)男爵的合作之下,发现了一种有趣的巴比妥酸衍生物——5,5-二乙基巴比妥酸(5,5-diethylbarbituric acid),其分子结构见图44。它与巴比妥酸不同,具有催眠的作用。该产品最初被称为巴比妥(Barbital),后来被称为佛罗拿(Veronal)。据说佛罗拿这个名字是梅林自己想出来的,他当时刚刚访问了维罗纳市(Verona,位于意大利),以此向这个城市致以敬意。
图44 5,5-二乙基巴比妥酸(巴比妥或佛罗拿)的分子结构
巴比妥酸有众多的衍生物,而佛罗拿只是其中的第一种。通过用其他取代基来代替佛罗拿分子中的两个乙基,可以制得一系列具有特殊药理性质的化合物,并且这些化合物的药效可以维持几分钟到几天不等。1919年,在拜耳公司工作的海因里希·胡尔林(Heinrich Hoerlein, 1882—1954)用一个苯基取代佛罗拿分子中的一个乙基,得到了苯巴比妥(Phenobarbital),或称鲁米那(Luminal, 5-乙基-5-苯基巴比妥酸),它具有催眠、镇静和抗惊厥的作用。1923年,霍勒斯·肖纳(Horace Shonle)合成了异戊巴比妥(Amobarbital),或称阿米妥(Amytal, 5-乙基-5-异戊基巴比妥酸),这是第一种被用作静脉麻醉剂的巴比妥类药物。
巴比妥类药物多年来一直被用于抗焦虑、催眠和抗惊厥药物中,并很快取代了以前广泛使用的溴化物或水合氯醛。它们副作用较轻,而且气味不大。充当神经系统镇静剂时,它们的使用范围可以从轻度镇静一直到全麻。但这类物质有一个严重的缺点,就是容易上瘾,高剂量下甚至可以致人死亡。因此,使用这类药物自杀的案例也并不少见(最著名的例子当然是玛丽莲·梦露)。
如今,由于新药物的出现,巴比妥类药物的使用已经大大减少,尽管它们仍然被用于麻醉和治疗癫痫,并且在部分国家还用于安乐死。
在取代巴比妥类药物的其他药物之中,肯定就有苯二氮?类(Benzodiazepine)药物(图45)。
图45 苯二氮?类药物的化学结构
1955年,克罗地亚裔美国化学家里奥·亨利克·斯特恩巴赫(Leo Henryk Sternbach, 1908—2005)意外合成了第一种属于这类化合物的分子——氯氮?(chlordiazepoxide,化学名为7-氯-2甲氨基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂?-4-氧化物)。然后在1960年,罗氏制药公司(Hoffmann-La Roche)以商品名利眠宁(Librium)将其引入市场。事实证明,这种药物可以有效治疗焦虑症,并且至今仍在使用。三年后,罗氏公司开始生产并销售地西泮(Diazepam,化学名为7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂?-2-酮)。该药也称安定(Valium),具有镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌松弛作用,通常用于治疗焦虑、失眠和肌肉**。在苯二氮?类药物中,它声名远扬。目前有许多药物属于苯二氮?类,其中主要有劳拉西泮(lorazepam,塔沃尔:Tavor)、硝西泮(Nitrazepam,莫加顿:Mogadon)、替马西泮(Temazepam,诺米森:Normison)、氟硝西泮(Flunitrazepam,罗眠乐:Rohypnol)和溴西泮(Bromazepam,立舒定:Lexotan)。
从化学角度来看,它们的共同点是分子中都存在一个苯环(有6个碳原子,呈六边形)和一个苯并二氮?环。苯并二氮?环由7个原子组成,其中有5个碳原子和2个氮原子,在第5号位置上连接的是一个苯基。
苯二氮?类药物根据其化学结构和药理作用的持续时间来分类,但这种分类方式相当复杂。
由于容易获得,且每一种分子都有特定的治疗指征,并且副作用轻,因此苯二氮?类药物非常受欢迎,迅速取代了之前的巴比妥类药物。
在20世纪90年代,药品市场上出现了所谓的Z类药物[包括唑吡坦(Zolpidem)和佐匹克隆(Zoplicone)]。这类药物属于咪唑并吡啶类药物(imidazopyridine),它们规避了苯二氮?类药物的一些禁忌证,能诱导出更自然的睡眠。
甚至在最近,还出现了吡唑并嘧啶类药物(pyrazolpyrimidine),它们似乎具有能够长期服用的优点。最后,即使是我们前面提到过的褪黑素,似乎也能够在恢复受试者被扰乱的正常的睡眠-觉醒周期中发挥有效作用。
● 美梦和致幻剂
当你在睡觉的时候,你的大脑并不是完全静息的,最明显的证据就是你在早上经常会记得晚上做过的梦。
梦是睡眠期间大脑活动的产物。它们主要发生在称为快速眼动睡眠(REM, Rapid Eye Movements)的阶段。在做梦期间,神经元受到强烈的电活动的影响,在我们的头脑中产生图像、声音、思想和情感。
自古以来梦境就引起了人们的兴趣,原因显而易见,因为我们一生中大约有三分之一的时间是在睡眠中度过的,而且据估计,睡眠中大约有四分之一的时间被梦境所占据。因此,在我们的一生中,我们会做大约五万个小时——也就是大约六年时间的梦。为了了解我们做梦的原因,人们已经提出了很多种设想,但每种理论都不攻自破。还是那样,当涉及大脑的问题时,我们仍需要不断地汲取知识。但是,化学可以再次帮助你了解所发生的事。
根据哈佛大学医学院的美国精神病学家约翰·艾伦·霍布森[82](John Allan Hobson,生于1933年)的说法,梦出现在脑干中,即位于大脑底部的神经轴部分。这部分有两种类型的神经元,它们传递信息利用的是不同的神经递质。第一种类型的神经元利用的是乙酰胆碱(acetylcholine, 2-乙酰氧基-N,N,N-三甲基乙胺),这种分子最初由英国神经学家亨利·哈莱特·戴尔(Henry Hallett Dale, 1875—1968)于1914年发现其在快速眼动睡眠期间活跃。第二类神经元利用的是我们已经提到过的去甲肾上腺素和血清素,在快速眼动睡眠期间不活跃。
乙酰胆碱引起神经元的兴奋,使其向大脑皮层发送快速连续的电脉冲。大脑皮层是视觉发生区和进化思维的所在地,它在已有的记忆基础上对这些信息进行解释,并构建一个连贯的故事。通过这种方式,我们的梦就诞生了。海伦·巴格多扬(Helen A. Baghdoyan)进行的一些实验证实了这一假设。在这些实验中,将一种类似于乙酰胆碱的物质注入猫的大脑,几分钟后猫就陷入了深深的快速眼动睡眠状态,并保持这个状态几个小时。加利福尼亚大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的克里斯蒂安·吉林(J. Christian Gillin)在志愿者身上进行了类似的实验。服用类似乙酰胆碱的药物可以诱发快速眼动睡眠,在此期间,志愿者们经历的梦境与他们的自发性梦境非常相似。相反,乙酰胆碱抑制剂可以消除快速眼动睡眠。
如果我们认为某些物质可能会对我们的思想产生影响,那么对做梦可能也与化学物质有关的看法就不应感到惊讶。致幻剂作用于中枢神经系统的受体,可以使我们的感官知觉发生很大的变化,使我们感觉到真实的体验,而这些体验实际上只是由我们的大脑虚构出来的。
自古以来,人类就在使用致幻剂了。一些植物就具有致幻的作用,人类可能是在收集植物作为食物时偶然发现了它们。这些植物给食用者带来的独特的感官体验,很快就具有了神秘莫测的宗教性质。正因如此,这些物质也被称为宗教致幻剂(enteogeno)。这个词来源于希腊语?νθεο?(ntheos,意为“内在的神,受启发,受支配”)和γεν?σθαι(gensthai,意为“产生”),因此字面意思是“在体内创造了神”。古往今来,在宗教、魔法和萨满教仪式中使用致幻剂的行为并非偶然。历史和考古证据表明,在史前时代,埃及、希腊、玛雅(Maya)、印加(Inca)和阿兹特克(Aztec)等文明中都有致幻剂的使用。甚至今天的一些群体仍然会在仪式上使用它们。除了仪式用途,我们都知道致幻剂会引起什么社会问题,甚至在今天它们仍屡禁不止。
致幻剂具有独特的性质,能与存在于我们大脑中的正常神经递质(如乙酰胆碱、肾上腺素、组胺和血清素)相互作用,改变它们的正常功能。幻觉剂产生的影响包括有视幻觉,视幻觉可以代替或者干扰正常的知觉,使我们失去对自己身体的觉察(本体感觉),并因此产生飘然欲仙的感觉。同时,情绪异常起伏,感受到极致的悲欢。从化学角度来看,许多致幻剂都属于生物碱(alkaloid)类别。这是一类种类多样的物质,它们的共同点是都含有使分子具有碱性或碱性特征的氨基(因此得名)。
在植物、真菌,有时甚至是在动物(例如蟾蜍)中可以找到许多生物碱的存在。一些生物碱还可以通过加工天然生物碱或直接合成而得到。
在通过加工天然物质而获得的致幻剂中,最著名的当然是LSD致幻剂。“LSD”是该化合物的德文(Lyserges?urediethylamid)的简写,Lyserges?urediethylamid就是麦角酰二乙胺(Lysergic acid diethylamide)。它的完整化学名称更为复杂——(6aR, 9R)-N, N二乙基-7-甲基-4,6,6a,7,8,9-六氢吲哚-(4,3-fg)喹啉9-甲酰胺,其分子结构如图46所示。
图46 致幻剂LSD的分子结构
1938年11月16日,在巴塞尔(Basel)的山德士(Sandoz)实验室首次制得了LSD,合成它的是瑞士的化学家阿尔伯特·霍夫曼(Albert Hofmann, 1906—2008)。霍夫曼长期以来一直在研究麦角酸(lysergic acid),这是由黑麦的一种寄生真菌——麦角菌(Claviceps purpurea)产生的一种物质。被这种真菌感染的黑麦被称为麦角黑麦,因为它有刺状或角状凸起。食用被感染的黑麦会产生严重的中毒症状,称为麦角中毒(ergotism)〔“麦角”(ergot)一词来源于法语,意为“马刺”〕。除其他破坏性影响外,麦角中毒还会使人产生幻觉,在过去,被感染的黑麦也被用于堕胎。5年来,霍夫曼一直没太在意他合成的这个新物质,但在1943年4月16日,有少量的这种物质溅到了他的手上后,他感到异常的躁动和眩晕。正如他自己所写的那样:
下午时分,我被迫中断了工作,因为我感到相当的不安和轻微的头晕。我躺在家里,陷入了一种并不难受的醉酒状态……闭上眼睛,我看到了一连串奇妙的画面,它们具有不一般的形状,以及强烈的、万花筒般的色彩。几个小时后,这一切都消失了[83]。
LSD的这些作用引起了他的研究兴趣,他在4月19日自愿服用了250微克的LSD。40分钟后,他经历了一些不寻常的体验。LSD的效果影响在一系列的实验中得到了进一步的研究。
1947年,第一篇关于LSD[84]的科学文章发表。在短时间内,国际科学界就对这种新物质表现出了极大的兴趣,在1950年至1960年,关于LSD性质的研究和出版物数量惊人。LSD的名气很快就超出了科学领域,它的使用成为了解放、反叛和违法的象征,尤其是在另类和嬉皮文化中更加盛行。1966年,曾因使用LSD而被解雇的大学教授蒂莫西·李里(Timothy Leary)甚至成立了“心灵发现同盟”,这是一个真正的宗教,吸食LSD是他们最高的圣礼。
你的大脑和调节它的化学成分继续使你保持安稳的睡眠。此刻你还在做着美梦,而它可能是由乙酰胆碱刺激你的神经元而创造的。
睡眠会降低你对周围环境刺激的敏感度,但根据一个普遍接受的定义,这是一种容易逆转的状态。现在已经到早上了,你很快就会自己意识到这一点。现在是早上6点30分,姨妈给你的那只讨厌的闹钟,又再次无情地履行着它每天的职责:哔哔,哔哔,哔哔……是时候该起床了,充满化学知识的新的一天在等着你呢。
拓展:化学与生活
世界上的所有事物,无论是有生命的还是无生命的,都可以用3个基本的物理参数来描述:物质、能量和信息[85]。
生命现象一直使人着迷,当然它也是现实中最复杂的现象之一。我们人类本身就是一种生命形式,而我们的大脑只是其表现形式之一,这就不可避免地在我们试图理解它时产生了某种循环性。因此,生命现象总是被以神奇和超验的术语来解释。但这种形式的解释只是表面上的,因为实际上它们根本没有解释任何东西,只是通过假设有形而上学因素的干预,来阻挡了我们的疑思和好奇心。但是,我们从“形而上学”的定义中是完全了解不到任何东西的。因此,现代科学对生命的研究方法完全类似于它对任何其他现象的研究方法,这种方法必然是唯物主义和还原主义的。这种方法已经充分证明了(并仍在不断地证明)其有效性。尽管还有很多需要解释的地方,但今天的人们已经理解了生命中许多看起来神秘和不可解释的现象。而在这一点上,化学屡屡做出了非常有益的贡献。
在第三章第2节中,我们已经看到“现代化学之父”安托万·洛朗·拉瓦锡为早期生物化学的研究做出了第一个重要的贡献,对呼吸现象及其与燃烧的相似性以及金属的氧化做出了正确的解释。在拉瓦锡之前,并不缺乏用科学方法来研究生命的尝试。例如,伊斯特拉(Istra)医生桑托里奥·桑托里奥(Santorio Santorio, 1561—1636)建造了一个巧妙的装置,人可以坐在桌前,一边吃饭,一边称重。在大约30年的时间里,桑托里奥准确地测量了食物的摄入量和身体的排泄量。1614年,他在其著作《医学统计方法》(De statica medicina)中发表了他的研究结果。此外,他也是第一个使用温度计来测量体温的人。
化学的跃迁式发展使人们逐渐了解到,生命本身就是基于化学过程的,我们地球上所知的生命基本元素就是碳。除此之外,在生物中我们还发现了氢、氧和氮。这4种元素约占生物体质量的96%。有机分子是生命存在所必需的,而要获得这些分子,至少其中比较简单的分子,是相对容易的。
哈罗德·克莱顿·尤里(Harold Clayton Urey, 1893—1981)是一位美国化学家,曾因发现氘(氢的一种同位素)而获得了1934年的诺贝尔化学奖。20世纪50年代,一名化学系的学生(后来成为教授)斯坦利·劳埃德·米勒(Stanley Lloyd Miller,1930—2007)在尤里的指导下进行了一项著名的实验(米勒模拟实验)。为了模拟地球原始大气的组成,米勒将氨气、甲烷、氢气和水一起装进一个无菌容器。为了重现可能会影响大气的闪电,他利用两个连接到高压发生器的电极来产生强烈的放电,以此来模拟现实中的闪电,同时还加热烧瓶中的水以产生蒸气。就这样操作了大约一周之后,米勒打开了容器,并分析里面的物质,确认了许多有机化合物的生成,其中就包括许多氨基酸(蛋白质的前体)[86]。由此,俄罗斯化学家亚历山大·伊万诺维奇·欧帕林(Aleksandr Ivanovi? Oparin, 1894—1980)和英国生物学家约翰·伯顿·桑德森·霍尔丹(John Burdon Sanderson Haldane,1892—1964)先前在20世纪20年代提出的假设得到了证实。
1961年,西班牙生物化学家琼·奥罗(Joan Oró, 1923—2004)展示了如何利用水溶液中的氨和氢氰酸来合成核苷酸碱基——腺嘌呤和嘌呤(核酸的成分)以及各种氨基酸[87]。最近的一项研究还展示了将尿素溶液在有甲烷和氮气的还原气氛中进行冻融循环,并以放电作为能源,导致含氮碱基(腺嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和s-三嗪)的形成[88]。
几年前,有其他研究人员重做了米勒的研究,用更现代、更灵敏的分析仪器分析了他的一些样品。这些样品涉及的实验还包括对可能发生的火山爆炸释放的气体(如硫化氢)进行的模拟。通过现代分析,确定了存在其他氨基酸和其他具有生物学意义的物质[89]。
米勒的实验引发了很多讨论,甚至是一些批评。有些人认为,实验中并没有完全重现原始大气的条件。此外,实验获得的氨基酸是L型对映体和D型对映体的混合物(外消旋混合物)。但在自然界中,L型氨基酸占主导地位(见第一章第3节拓展:立体化学)。尽管已经提出了多种假设,但对于为什么L型对映体更为普遍尚无确切的解释。事实是,米勒的实验表明,即使是复杂有机分子也能由简单的分子自然形成,而所有这些都是在一个星期内完成的。当然有机分子还不意味着生命。
要准确地定义什么是生命并不容易,但研究人员现在似乎达成共识:要想有生命,就必须获得能够自我复制的有机分子。正如英国生物学家理查德·道金斯(Richard Dawkins,生于1941年)所写:
事实上,一个能自我复制的分子并不像第一眼看上去那么难以想象,而且它只形成一次就足够了。让我们把复制体想象成一个模具或模板;再把它想象成一个由许多不同类型的小分子(这是它的基本构建模块)形成的大分子,它们连接起来形成一个长而复杂的链条。这些小的构建模块在复制体所浸泡的溶液中大量存在。现在我们假设每个模块对与其相似的分子具有亲和力。当溶液中的模块碰巧靠近跟它有亲和力的复制体的某个部位时,它就会倾向于附着在它身上。以这种方式连接的构建模块会自动按照复制体的顺序排列[90]。
正如我们所知,生命赖以存在的复制分子是核酸DNA和RNA。物理学家埃尔温·薛定谔(Erwin Schr?dinger, 1887—1961)预测到了这种分子的存在,在他1944年的重要著作《生命是什么?》(What Is Life?)[91]中,他谈到了非周期性晶体,即具有非重复性结构、足够稳定并能够包含信息的大分子。
1869年,瑞士生物化学家弗雷德里希·米歇尔(Friedrich Miescher, 1844—1895)首次发现了他称之为“核素”(nuclein)的化学物质,也就是后来的DNA。
1919年,立陶宛(Lithuania)生物化学家菲巴斯·利文(Phoebus Levene, 1869—1940)确定了由含氮碱基、糖和磷酸盐组成的核苷酸结构,并提出DNA是由一条通过磷酸盐结合在一起的核苷酸组成。1937年,英国物理学家威廉·阿斯特伯里(William Astbury, 1898—1961)展示了第一个X射线衍射研究的结果,表明DNA具有极其规则的结构。
1953年,在经常被人们遗忘的英国化学家和物理学家罗莎琳德·富兰克林的重要贡献的基础上,美国生物学家詹姆斯·杜威·沃森和英国物理学家弗朗西斯·克里克在《自然》(Nature)[92]杂志上发表文章,提出了著名的DNA双螺旋结构的分子模型,该模型至今仍被认可。克里克和沃森与同样为DNA的结构研究做出了贡献的新西兰生物学家莫里斯·休·弗雷德里克·威尔金斯一起,获得了1962年的诺贝尔生理或医学奖。可惜富兰克林在1958年死于癌症,她患癌的原因可能是受到X射线的辐射。
随后的研究让人们了解到遗传信息就包含在DNA中。它可以将遗传信息转录给RNA进行自我复制,而RNA又通过将信息翻译成决定蛋白质合成的氨基酸序列来进一步传递遗传信息。
几年前,拉霍亚(La Joya,位于加利福尼亚)斯克里普斯研究所(Scripps Research)的一个研究小组,在生物化学家杰拉德·弗朗西斯·乔伊斯(Gerald Francis Joyce,生于1956年)的领导下,在实验室中重建了能够自我复制的RNA分子,从而产生了能够合成其他蛋白质的酶[93]。一个能够自我复制的合成蛋白质首次被制备出来。这是一个极其重要的成果,尽管这还只是初步的研究。因为正如乔伊斯本人所说:“生命是一个能够自我维持和经历达尔文式进化的化学系统。”
生命出现在40亿年至3.8亿年前的地球上[94]。人类的起源则要晚得多,也仅仅是在几年前,人们才开始有效地研究什么是生命以及生命从哪儿诞生。虽然仍有许多问题有待解决,但我们所走的路绝对是正确的,在短短几年内就可以迈出这令人难以置信的步伐就证明了这一点。正如我们在本节开头已经提到过的物理学家和遗传学家爱德华多·邦奇内利(Edoardo Boncinelli,生于1941年)在一次采访中所说的[95]:
有机生命没有什么神圣或神奇之处。一个生命体是受时间和空间限制的,有一定质量的物质,其特点就是自身的进化。但它也是能量、信息和物质的持续流动——这是30年前还不清楚的新概念。我们是信息,而且是有序的信息。生命首先是秩序。而在世界各地的所有生物,都属于一个唯一的舞蹈,一个唯一的火焰,一个唯一的事件的一部分。