不过出人意料的是，曾在伽伦特实验室工作过的两位前博士研究生，现在任教于美国西雅图华盛顿大学的布莱恩·肯尼迪与马特·凯柏林，最近却对这个完美的理论提出质疑。因为曾亲身参与SIRT-1的研究工作，他们一直被一些与预测不符的结果所困扰。

不同于伽伦特主张的SIRT-1，肯尼迪和凯柏林认为TOR的效果在各物种中都要比SIRT-1更普遍更一致。因为SIRT-1和TOR的功能有部分重叠而又不会明显地互相拮抗，所以他们或许是对的。而且值得关注的是阻断TOR的功能，会同时抑制免疫反应和发炎反应，而这或许有些益处，因为许多衰老相关疾病都和持续性的发炎反应有关。还有一件意外之事，TOR原本是器官移植免疫抑制药物“西罗莫司”的作用靶点，它的本名就是“西罗莫司靶点”。西罗莫司是目前市面上最成功的免疫抑制药物之一，已经使用超过10年了。它在免疫抑制药物中算比较特殊的，因为既不会增加病人发生癌症的概率，也没有造成骨质疏松。美国癌症学者布拉哥斯克隆尼强烈建议，将西罗莫司作为一种抗衰老药物，但没有多少研究人员认同。我们很希望知道接受西罗莫司治疗的器官移植病人在老年时会不会较少生病。

然而使用白藜芦醇或西罗莫司作为抗衰老药物都还存在问题，那就是它们的影响范围实在太大了。这两者都负责活化(或抑制)好几百种蛋白质与基因。其中的一些改变或许是必需的，但是大范围的蛋白质系统变动很可能一点帮助也没有，或者只有在短期食物缺乏以及动物受到压力刺激的情况下，才需要如此大的改动，毕竟这才是进化出整个系统的背景。根据前述，我们推测活化SIRT-1或抑制TOR都有可能引起胰岛素耐受、糖尿病、不育以及免疫抑制反应。现在要做的是找出更专一的疗法，只在细胞里面做一些小改动。[8]我们知道这是有可能的，因为那些在野外历经数代进化之后渐渐变得长寿的动物，完全没有显露出上述各种毛病。现在的问题是，到底哪一群被SIRT-1以及TOR影响到的基因才负责延长寿命同时减少疾病？到底细胞里发生了什么改变冻结了时光之路？我们能否直接针对它们下手？

关于这些问题都还没有确切的答案，而且一如以往，有10个研究员就有10种答案，莫衷一是。有些人认为保护性的“应激反应”是关键，有人认为增加解毒性酶比较重要，还有人则强调排除代谢废物的系统才是根本。所有机制在不同情况下都各有其重要性，然而它们的重要性似乎随物种不同而不同。只有一个变化在各物种间一致，从真菌到包括人类在内的动物都有，就发生在细胞里的那个发电厂——线粒体里。线粒体带有一层保护性的膜，可以避免受到伤害，同时也避免漏出呼吸作用中产生的副产物“自由基”。能量限制几乎一定会诱发产生较多的线粒体，这不只在物种间具有一致性，还和半个世纪以来关于自由基与衰老的研究结果非常吻合。

20世纪50年代由美国的生物学家登海姆·哈尔曼首次提出，自由基可能会引起衰老。哈尔曼根据自己曾在石油制造业研究自由基的化学经验，认为这些反应活性很高的带氧或带氮分子片段(活性来自于失去或得到一个额外的电子)，会攻击细胞里面的重要分子，比如DNA和蛋白质。哈尔曼认为自由基最终会因为损害细胞而导致衰老。

从哈尔曼提出这个原始构想至今，半个世纪过去了，很多内容也都和以前不一样了。现在我们可以确定地说这个理论是错的。不过另一个更精巧的版本可能是正确的。

有两件事情是当初哈尔曼不知道的，事实上，他也不可能知道。第一件就是，自由基分子不只是反应活性高而已，它也被细胞利用来优化呼吸作用，或当作危险信号，有点像烟雾启动的火灾警报器。自由基分子并不会随机攻击细胞里的DNA和蛋白质，它会活化(或抑制)少数几个重要的信号蛋白(包括TOR)，由此来调节数百种蛋白质和基因的活性。现在我们知道自由基信号在整个细胞生理里面占有举足轻重的地位，也才开始了解为何抗氧化剂(可以吸收自由基)的害处不比好处少。虽然还是有很多人相信哈尔曼最初始的预测，认为抗氧化剂具有减缓衰老以及预防疾病的效果，但是更多的临床实验已经证实它并没有效。原因就在于抗氧化剂会干扰自由基的信号传递，压抑自由基信号就像关掉火灾警报器一样。为了预防警报失效，身体会将血液里面的抗氧化剂浓度严格控制在一定的范围。过量的抗氧化剂不是被排掉，就是根本不会被吸收。身体里面的抗氧化剂浓度会一直维持在固定浓度，以确保警报器随时准备好发挥作用。

第二件哈尔曼当年不知道的事情(因为25年以后才被发现)，则是细胞的默认死亡程序。绝大多数的细胞中，默认死亡程序由线粒体调控，也是它们在20亿年以前把这整套系统带进真核细胞里。对细胞来说，导致它们自我了结的主要信号之一，就是线粒体漏出的自由基量增加。接受了这些自由基信号之后，细胞就会启动自己的死亡程序，默默地把自己从组织中移除，同时它曾经存在过的痕迹也会被一并销毁。不同于哈尔曼预测的细胞死后会留下一大堆分子碎片，这套安静的死亡机器会像无情的前苏联特务克格勃一般，用极高的效率消灭各种证据。当初哈尔曼预测中的两个关键假设：一是随着年龄增加，各种受伤的分子会持续堆积到灾难性的地步；二是抗氧化剂可以减缓这种过程因而延长生命，全都错了。

不过，我们可以看看另外一个更精巧的版本，很有可能是正确的，虽然还有很多细节需要好好整理。第一件同时也是最重要的一件事就是，几乎在所有物种身上，寿命长短都和自由基漏出速率有关。[9]自由基漏出得越快，动物寿命越短。简单来说，自由基泄漏的速率和新陈代谢速率，也就是细胞的氧气消耗速率有关。小型动物的新陈代谢速率高，它们的每个细胞都竭尽所能地消耗氧气，心跳就算在休息时也可以达到每分钟100多下。伴随着快速的呼吸速度，它们的自由基泄漏速率也很高，而寿命则十分短暂。相反，大型动物新陈代谢速率、心跳速率与自由基泄漏速度都较低，也活得比较久。

有几个例外更加证明了这个规则的可信度。比如说许多鸟类，它们比根据新陈代谢速率计算出的理论寿命活的更久。比如一只鸽子可以活到35岁，比大鼠寿命长10倍左右，但是鸽子和大鼠的体形大小差不多，新陈代谢速率也很相近。西班牙马德里康普顿大学的生理学家古斯塔夫·巴尔哈，从20世纪90年代开始做的一系列突破性实验的结果显示，这种差异和自由基的泄漏程度极其相关。与氧气消耗量对照来看，鸽子的自由基泄漏程度是相同大小的哺乳类动物的1/10左右。蝙蝠也类似，也可以比预测活得更久。蝙蝠和鸟类很像，它们的自由基泄漏程度也相当低。目前我们仍不知道这到底是为什么，我在前一本书里曾主张或许和飞翔所需的能量有关。不过不管原因为何，摆在眼前的事实就是，不论动物的新陈代谢速率如何，自由基泄漏程度越低，寿命越长。

而和自由基泄漏程度有关的不只是寿命长短，还有健康长短。我们前面已经说过衰老性疾病的发生与绝对时间过了多久无关，而和生物年龄有关。比如大鼠会和人类得一样的病，但大鼠会在几年之内就发病，人类则要等到好几十年以后才会。相同的基因突变会在两者身上造成一模一样的退行性疾病，但是大鼠和人类发病的时间却永远不一样。梅达沃认为与衰老有关的异常基因——也是现代医学主要的研究对象，应该被衰老细胞内的“某种状态”所启动。英国爱丁堡大学的生物学家阿兰·莱特与他的团队，曾经指出“某种状态”就和自由基泄漏速率有关。如果自由基泄漏得快，那么退行性疾病发生得就快；如果泄漏得慢，那发病时间就被延缓，甚至完全不会发病。以鸟类为例，它们几乎不会得任何哺乳类动物会得的衰老相关疾病(当然，蝙蝠一样也是例外)。因此合理的假设应该是，自由基泄漏会慢慢地改变细胞的状态让它们“变老”，而这样的状态就会让老年才表现的基因坏处开始显现。

自由基是如何在衰老的过程中改变细胞状态的？我们几乎可以确定是因为启动了某些意外的信息。在年轻的时候自由基信号可以优化我们的健康状况，但是在年老的时可能产生害处(如同威廉姆斯所主张的拮抗多效性)。随着细胞里的线粒体群越用越旧，开始破洞，自由基的漏出量也慢慢增高，增量或许很小但是最后总会达到启动火灾警报器的阈值，并且会一直持续增加。这时会有数百个基因被启动，只为了让细胞维持正常状态，结果最后仍是徒劳无功，反而引发了极为轻微的慢性发炎反应，这正是许多老年疾病的特征。[10]轻微而持续的发炎反应会改变许多其他蛋白质与基因的性质，让细胞处在更大的压力下。我认为正是这种“原发炎”的状态，启动了如ApoE4之类的老年表现基因的负面作用。

面对这种情况细胞只有两条路，或者妥善处理这种慢性的压力状态，或者束手无策。不同种类的细胞处理能力不一样，这和它们本来做的“工作”有很大的关系。关于这方面的研究，我看过做得最好的是英国伦敦大学学院的药理学先驱孟卡达。他曾指出神经元与它们的辅助细胞——星状细胞，会走向完全不同的命运。神经元很依赖线粒体，如果它们无法从线粒体获得足够的能量，那细胞里的死亡装备就会启动，将自己安安静静地消灭殆尽。阿尔茨海默病人早期症状开始显现时，大脑可能已经萎缩了将近四分之一。而星状细胞就算没有线粒体也可以活得十分快乐。它们可以改变能量供应来源(称为糖解转换)，来抵抗默认死亡程序。这两种极端的细胞命运或可以解释，为何退行性疾病和癌症会在老年同时发生。如果细胞没有办法转用替代能量，那它们就会死亡，结果就是组织和器官退化缩小，赋予其他幸存下来的细胞更多的责任与工作。相反，如果细胞能够转用替代能量就可以逃避死亡。但是因为不断受到发炎反应的刺激，它们会在增殖的同时快速累积突变，最后终于挣脱正常细胞周期的枷锁。如此，它们就会变形成为癌细胞。这样说来，神经元几乎不会变成癌细胞就毫不奇怪了，事实上也是如此，神经元变成癌细胞的情况十分罕见，星状细胞则比较常见。[11]

从这个观点来看，我们或许可以解释，为何早开始进行热量限制(比如在中年时开始，早于线粒体开始衰老破洞前)可以保护我们免受衰老相关疾病的影响。因为热量限制可以降低线粒体泄漏、增加线粒体的数量、强化线粒体膜，使其免受伤害。热量限制好像将生命时钟“重设”回年轻状态。它可以终止好几百个发炎基因，让基因回到它们年轻时代的化学环境中，并且强化细胞抵抗程序性死亡的能力。综合上述，这一过程可以同时抑制癌症以及其他退行性疾病，并且减缓衰老的过程。虽然可能还有很多其他因子参与其中(比如直接抑制免疫系统或抑制TOR的功能)，但是基本上热量限制最大的好处，可以概括为降低自由基泄漏。热量限制让我们的生理趋近于鸟类。

有一个让人振奋的证据指出，整套机制确实如上述预测的那样运作。1998年日本岐阜县国际生技研究所的田中雅嗣团队，曾经检查了许多日本人的线粒体DNA，他们想知道某个常见的线粒体DNA变异(这种变异在日本人里面常见，但很不幸的是，这种变异在全世界并不常见)，如何影响这些人往后的寿命。这个变异只改变了一个DNA字母，结果稍微降低了一点点自由基泄漏，其程度非常轻微，平常很难量测出，不过这影响会持续终生。然而改变虽然轻微，结果却相当惊人。田中的团队分析了数百个医院患者身上的线粒体DNA序列，结果发现，在50岁的时候，两群人(“DNA正常”族群与“DNA变异”族群)进医院的比例没什么差别。然而在过了50岁之后差距就渐渐拉开来了。到了80岁的时候，不知为何，带有DNA变异的族群去医院的比例只有正常族群的一半左右。带有DNA变异的老人不去医院的原因，并非他们已经死亡或有其他问题。田中的团队发现带有DNA变异的老人活到100岁的概率，比正常族群多了一倍左右。也就是说，带有DNA变异的族群发生任何衰老性疾病的概率都是其他人的一半。我再强调一次，一个小小的线粒体变异就可以降低任何因衰老相关疾病而住院的概率，而且可以降低一半，并且让我们活到100岁的概率增加一倍，我还不知道在当代医学上，是否有任何其他能够与之比拟的惊人例子。如果我们真的想要认真对付高龄化时代，越来越严重又昂贵而让人苦恼的老年健康问题，这才是应该着手的方向，我们应该大声疾呼。

我并不想低估未来科学会面对的挑战，也无意贬低那些以减轻某种特定老年病为终身志向的科学家所做的努力。若是没有他们揭开这些疾病的遗传与生物化学机制，若是少了他们伟大的贡献，就不会有更全面的思考。但是当前的医学研究常常忽略从进化角度去思考问题，不论是有意或无意，都相当危险。如俄国进化学大师杜布赞斯基所言：“若无进化之光来启发，任何生物学现象皆无意义。”如果是这样，那医学研究就更糟了：关于这些疾病的现代医学观点，从不谈进化的意义。我们知道一切的成本，却不知道它们的价值。如同我祖父那一代人习惯吃苦耐劳，他们总是用“这些疾病是用来试炼我们”的说法安慰自己，但是当他们试炼观念被遗忘，必然发生的疾病刚开始摧残着我们的生命，其无情的程度连《圣经·启示录》里面的四骑士都无法匹敌。现在是一场对抗癌症或阿尔茨海默病的“战斗”，而在这场战斗里，我们知道有一天我们终将败下阵来。

但是死亡和疾病都非偶然。它们都带有某些进化意义，而我们应该可以利用这些意义来治疗自己。死亡是进化出的，疾病也是进化出的，它们是因为某些实用的意义而进化出的。从广义的角度来看，衰老的灵活性很大，它是一个为了配合其他参数如性成熟设定出的参数，这些参数全都写在生命之书上。企图篡改它们会受到惩罚，但是这些惩罚差异很大，并且至少在某些例子里惩罚可以轻微到忽略不计。理论上，对某些特定生物化学反应途径做些细微的改变，可以让我们活得更久更健康。我还可以说得更武断一点，根据进化理论，我们应该可以只用一个完美无缺的万灵丹来根除所有的老年病。抗衰老药丸绝非神话。

但我认为“治愈”阿尔茨海默病则是神话。事实上，医学研究者并不喜欢用“治愈”这个词，他们喜欢说“改善”“减轻”或“延迟”等。我很怀疑我们能否真的治好那些已经“老了”的病人的阿尔茨海默病，因为我们完全忽略了进化上所要付出的代价。这就好像只用泥土去补救正在漏水的水坝，还希望它还可以在洪流中屹立不倒。其他疾病如中风、心脏病及各种各样的癌症都是类似的情形。我们现在已经发掘出相当详细的机制了，我们知道每个蛋白质发生了什么事，也知道每个基因发生了什么事，但是我们却见树不见林。这些疾病都发生在衰老的个体身上，是一个衰老环境的产物，如果我们可以在够早的时候介入，我们就可以把这个环境重新设定回“年轻”状态，或者“比较年轻”的状态。当然我们不能一蹴而就，毕竟其中还有太多牵扯不清的细节未明，还有太多得失要权衡。但是如果我们能将投注在现代医学研究上的心力，分一部分去了解衰老背后的机制，那么如果在未来20年之内，还找不出一种可以一次治疗所有衰老性疾病的灵丹妙药，我会很惊讶。

或许有些人担心延长生命带来的道德问题，但我认为很可能不会造成任何问题。举个例子来说，热量限制带来的延寿红利，看起来似乎会随着寿命越长而越小。虽然大鼠可以延长它们的寿命，达到近乎原本的两倍，恒河猴却无法延长如此之多。当然猴子的实验目前还没有全部结束，但目前看起来，在延寿方面的获益有限。然而在健康上面的获益又是另外一回事了，恒河猴体内生物化学反应的改变表明，即使它们的寿命未必会大幅延长，但它们不太容易罹患各种高龄疾病。我的预感是，延长健康要比延长寿命来得容易一些。如果我们能够发明一种抗衰老药丸，可以造成类似热量限制的效果，又同时避开其他的缺点，那一定可以大幅提高社会上的健康状况，并且将会见到更多健康的百岁老人，就像那些带有变异线粒体的幸运的日本老人。但我怀疑我们能让任何人活到1000岁，或者是活到200岁。若把这当作一项任务的话，挑战会困难很多。[12]

事实上，我们可能永远也无法永生，而很多人恐怕也未必想要永生。这里的问题早在第一个菌落形成的时候就隐含在其中，也就是我们生殖细胞与体细胞之间的区别。一旦细胞开始分化，可被抛弃的体细胞就供生殖细胞驱使。细胞分工越细，对整个个体来说就越有利，因而也对每一个生殖细胞越有利。在所有细胞中分工最专一的莫过于神经元了，和其他庸俗的细胞不同之处在于，神经元基本上是不可取代的，每一个细胞都根据不同个体的独特经验，产生约1万个突触连接。这样看来我们的大脑基本上是不可替换的。通常当神经元死去的时候，不会有一群干细胞预备好来替换它。而如果有一天我们真能制造出一群神经干细胞，那所要面临的抉择将是：是否要替换掉自己过去的经验。如此一来，永生的代价是牺牲人性。

[1]严格地来讲，细菌和植物所使用的酶叫作“半胱氨酸蛋白酶”，它们不算是真正的半胱氨酸蛋白酶，但是很明显，在进化上应该算是动物的半胱氨酸蛋白酶的前辈，而它们的功用都一样。为了简化，我在这里把它们都称为半胱氨酸蛋白酶。更详细的内容请参考我在《自然》期刊上所写的一篇文章《死亡的起源》(2008年5月)。

[2]酶的瀑布级联反应对细胞来说非常重要，因为它可以放大微弱的起始信号。比如说一开始只有1个酶被活化，然后它去活化下游10个酶，每个酶又各自再去活化10个下游酶，这样就有100个活化的酶了。如果这100个又各自活化10个酶，那就有1000个酶被活化，再下去是1万个，依此类推。最终只需要6阶就可以活化100万个刽子手来把细胞撕碎。

[3]当然还有其他原因让真核细胞可以走上多细胞生物之路，而细菌最多发展到菌落程度就裹足不前，比如真核细胞更容易长大、更容易获得大量基因。这种发展背后主要的原因，是我之前的著作《能量、性、死亡》里面探讨的主题。

[4]我不知道自己有没有带任何ApoE4变异型，不过从我的家族病史记录来看，如果说我带有一个基因的话，那并不令人意外。这就是为什么我宁可什么都不知道，不过我最好开始去健身房。

[5]柯克伍德回应魏斯曼的命名，称自己的理论为“可抛弃的体细胞学说”。柯克伍德和魏斯曼异口同声地认为，体细胞是供生殖细胞所驱使，而太平洋鲑鱼正是这样的例子。

[6]还有很多意想不到的阻碍。假设一个人让自己进行严格的热量限制饮食，但是不小心在跌了一小跤之后摔断一条腿。检查发现他患了严重的骨质疏松症，那他的医生一定会指示他停止节食。

[7]想要知道分子如何“感觉到”营养存在与否，这里解释如下：有一个呼吸作用辅酶，它“用过了”的形态叫作NAD(译注：使用前叫作NADH)，当细胞里面缺乏葡萄糖时NAD就会开始堆积，此时SIRT-1会和NAD结合并且被活化，因此察觉到缺乏营养。TOR则对氧化还原反应敏感，也就是说，它的活性会随着细胞的氧化态不同而改变，而细胞氧化态一样受到营养多少的影响。

[8]我们前面提过一种可能的取舍，就是要在癌症与退行性疾病中做抉择。多带一个SIRT-1基因的小鼠活得比较健康，但是不见得可以活得更久。它们往往会死于癌症，这是一场不幸的交易。

[9]还有其他猜测的“时钟”也会影响，比如染色体端粒的长度(端粒位于染色体两端，细胞每分裂一次，它们的长度就会减少一些)，不过它却与不同物种之间的寿命长短完全不一致。当然具有一致性并不能证明它就是影响寿命长短的原因，但是至少是个好的开始。缺少一致性多多少少否定了它的可能性。关于端粒是否借着阻断无限制细胞分裂来预防癌症，目前众说纷纭，但是可以确定的一件事情则是，端粒并不决定动物寿命长短。

[10]几个新发现的例子可以清楚解释我想说的意思。我所说的发炎，并不是指那种伤后产生的急性发炎。动脉粥状硬化也是发炎，它是身体对沉积在动脉斑块上的物质产生的慢性发炎反应，而持续的发炎反应会让情况越来越恶化。阿尔茨海默病，则是持续对沉淀在大脑里的淀粉样蛋白斑产生发炎反应。老年视网膜黄斑部退化症则是视网膜产生的发炎反应，导致血管生成最后造成失明。我还可以举很多例子：糖尿病、癌症、关节炎、多发性硬化症等等。慢性轻微发炎是这些疾病的源头。抽烟会导致这些疾病，多半是因为抽烟会加速发炎反应。我们已经提过，阻断TOR可以轻微抑制的免疫，这有助于压下发炎反应。

[11]糖酵解开关的概念最早可以追溯到20世纪40年代，由德国生物学家奥托·瓦伯格所提出，最近又被重新提出。最一般的规则是，只有不需要线粒体的细胞才会致癌。最著名的凶手就是干细胞了，干细胞对线粒体需求很少，同时常常与癌症生成有关。其他的细胞如皮肤细胞、肺细胞、白血球等，对线粒体的依赖都相对较低，也常常与癌症有关。

[12]古斯塔夫·巴尔哈曾说过，进化可以将其他生物寿命延长到一整个级数，那大幅延长人类的寿命应该也是有可能的，只不过非常困难。