粉碎了魏忠贤一伙，又定出了逆案，这时崇祯所亟须应付的便是内忧和外患两件事。明代自建国以来，四方边境便不断发生战争。在明初大致都是以攻为守，常以防御性的征讨震慑外敌，使之不敢入侵。土木之变以后，主要的边患来自北方，战争的形势已变为防堵外敌的侵入了。到了万历末年，主要的外患又已变为来自东北的满洲了。崇祯的外患来自东方，内忧则起于西隅。明代自永乐十八年（1420）唐赛儿在山东率众起义以来，由于剥削日重，农民起义不断发生，但是规模都不大，一般都是旋起旋灭，说不上是内忧。天启之末，陕西大饥，已经出现了一些小小**，延续到崇祯元年（1628），便发生了由延绥缺饷而引起的固原兵变，终于闹到劫夺州库的事态。那时各处郡县都正闹着饥荒，处处都有饥民群聚。从固原兵变开始，很多州县都发生了抢劫粮库的事件。当时已经形成了农民起义的势头的，便有白水王二，府谷王嘉胤，宜川王左挂、飞山虎、大红狼等数起。另外，李自成的舅舅高迎祥、饥民王大梁等，也同时聚众而起。王大梁自称大梁王，高迎祥则自号闯王。那时的李自成已经投入了高迎祥的部众中，做了一名头目。
面对着内外交逼的情势，崇祯从一开始便决定了要以先内而后外的办法来应付它。对内他是尽力调兵围剿，想尽快把农民起义军彻底剿灭；对外他则是以抗击与谈和并用，而且更想尽快达成和议，以便腾出手来，一意剿灭农民起义军。崇祯所以这么决定，是仔细盘算过的，他觉得如今的农民起义虽然远比以前各朝为多，但还是易于扑灭的，只要把外患暂时排开，很快便能把国内的乌合之众剿平，那时他也就有足够的力量来对外了。崇祯的这种想法，初看好像很有道理，但他却忘了今昔有所不同，所以想得虽好，却终难成功。在他以前的历朝，农民起义之所以易于剿灭，是由于那时的灾区不多，濒临死境的饥民为数还不太多，一经挫败，再想集聚便很困难。而在他即位后，则是到处灾荒，饥民遍地，起义军受到挫折，可以流向别处，而且在所经之处只要登高一呼，便会有无数饥民齐来投奔。起义军有这种有利的条件，所以越剿越多，使崇祯所定下的先内后外的政策永远只能停在对内的阶段上。
陕西的局势最先引起了崇祯的注意：饥民闹事竟引起了饥兵的响应，三边总督武之望发兵剿办，而他自己竟死在这剿办之中。这事引起明廷的注意，立以左副都御史杨鹤为兵部左侍郎、三边总督，让他去接替武之望，尽力做好清剿事宜。杨鹤并没有什么特出的才具，只不过是个很平庸的官员，他所用的办法也还是那老一套，剿抚并用，并且以抚为主而已。杨鹤才来到陕西时，干得似乎还好，不久便有流民头领神一魁、拓先龄、金翅鹏、过天星等人来受了招抚，形势倒像很是不错。其实，神一魁等并非真心就抚，不过是权且找个休整的机会而已。他们休整已毕，人也增添了不少，便又重新大干起来。杨鹤剿抚全都无效，经人疏劾，便被以主抚误国的罪名投入狱中，最后则被遣戍到袁州。他在袁州戍所住了几年，到崇祯八年（1635）冬，便死在那里了。
接替杨鹤来办这事的是延绥巡抚陈奇瑜，他干得要比杨鹤出色，他曾把流民的各路人马，包括李自成和张献忠的部属，都诱入了进易出难的车厢峡里面，把他们在那里围困了多日。流民被困在那里，由于山口已被堵塞，无所得食，又赶上了大雨兼旬，弓矢尽脱，马死过半，已临近于全军覆没之险，最后，李自成等采纳了顾君恩的计谋，派出人去向陈奇瑜及其左右行贿，献出了他们所带的很多珍宝，并且诈称愿降。陈奇瑜等为他们的财宝所动，最后答应把他们都遣送回籍。陈奇瑜先后遣送了三万六千余人，以每一百人为一组，由一名安抚官予以押护，要把他们送回乡去务农。但是这些人所以自称愿降，不过是想脱出车厢峡，一出栈道，哪里还肯受人约束，各组几乎都是走出不远便把安抚官杀了，又各个自行其是起来。陈奇瑜干出这样的事，如何瞒得过人们的耳目，早有很多人纷纷加以劾奏，明廷也要查办他。陈奇瑜至此无奈，只有拿出他所得的许多珠宝，尽力上下打点，想设法混过关去。当时倒是让他混过了，但到了崇祯九年（1636），终于无法摆脱，还是得了个戍边的处分。其实，以崇祯的严办失利将官而言，陈奇瑜早就该被处决了，他之可以逃脱性命，还是他的那些珠宝起了作用，有不少人替他开脱，才得免于身首异处。
崇祯的猜狠残酷，在当时和以后都是很有名的。他对待大臣，特别是对待将帅，已经是残暴到出了格，他们领军作战，常常是稍有所失便难逃一死。崇祯不但刚愎自用，而且认为那些将帅都远不及他，他还总想杀一儆百，用以树威。他在位虽然只有十几年，但各地的总督得罪被杀的，就有袁崇焕、杨一鹏、刘策、熊文灿、郑崇俭、赵光汴、范光宪等7人。总督以下，各地的巡抚被杀得更多，算来共有蓟州巡抚王应豸、山西巡抚耿如杞、宣府巡抚李养冲、登莱巡抚孙元化、大同巡抚张翼明、顺天巡抚陈祖苍、保定巡抚张其平、山东巡抚颜继祖、四川巡抚邵捷春、永平巡抚马成名、顺天巡抚潘永图等11人。另外，河南巡抚李仙风是自己看到势将不免，便自杀了的，还没有把他算在数内。在这些人里，蓟辽总督袁崇焕最是个人才，他出镇蓟辽，协调四镇，联系远达登莱天津一带，使满洲入侵极感困难，继努尔哈赤为帝的清太宗皇太极，一心想把袁崇焕除掉，是他巧施反间计，使崇祯坠入他的术中，才把袁崇焕杀了的。杨一鹏是漕运总督，张献忠将要进入安徽时，兵部尚书张凤冀曾想让杨一鹏移镇凤阳，而阁臣温体仁却不同意，后来皇陵失守，遭到毁破，崇祯极其惊痛，忙素服避殿，亲往太庙致祭。他认为失陷皇陵，杨一鹏责无旁贷，于是把杨一鹏逮入京中杀了。在杀这些人的事件里，株连人数最多的一次，是崇祯十二年（1639），满洲入侵，深入到山东境内的那一次。在那一次，崇祯杀了山东巡抚颜继祖，总兵官倪宠、祖宽和内臣邓希诏、孙茂林等33人。(2)总督熊文灿之被戮，是由于他先后招降了张献忠、罗汝才、马进忠、李万庆（射塌天）等人，而这些人并非真心降顺，不过是想找个休兵整顿的机会而已。等他们休整够了，便又各自拉起他们的人马来，干自己的事去了。朝廷觉得熊文灿贻误军机，所以把他逮入京中，问成死罪，把他杀了。所有这些人的被杀，当然不免也要有些罪过，但罪应问死的其实并不多，主要还是由于崇祯的躁急和骄矜。崇祯急于事功，又自视过高，并且极为多疑，他所用的人，不是触犯了什么忌讳，便是什么事没能让他满意，结果便因而丧命。崇祯对于被派到外面去作战的将帅，总疑心他们不是怯懦畏战，便是欺蒙报功，因此对于他们无不实行遥控，出击、作战都要听从他的。很多主帅都是因为筹备未足，战机未至，但因崇祯不断派人前来促战，不敢过于违抗，轻率进军，不是战败获罪，便是兵溃身亡。洪承畴的松山一战竟至全军覆没，也是由于崇祯不断派人前来催他出征，他不敢违抗，军力未足，调动未妥，便不得不勉强出师，终难逃脱全军败溃的结果。
因为急于事功，崇祯在筹集军费这一方面也是不顾一切地拼命蛮干。早在万历末年，由于满洲入侵，连年作战，导致国库空虚，军费亟须，朝廷只有在田赋上来打主意，那时便曾增赋加了年赋五百二十万两，称为“辽饷”。崇祯才即位时，又因军费不足，把“辽饷”增加了一百四十万两，每年共征六百六十万两。但是军务不息，军费依然不足，崇祯只有不顾人民死活，仍旧拼命增赋。他前后又以“剿饷”“练饷”等名目把田赋增加了一千六百七十万两，给人民加上了不堪负荷的重担。有人说，崇祯拼命增赋，无疑是“为渊驱鱼，为丛驱雀”，使多少无以为生的人，更多地投向农民军，加速了大明的灭亡。
剿饷和练饷，都是当时的兵部尚书杨嗣昌替崇祯策划着干的。这个杨嗣昌，就是那个因为剿抚两失而被谪戍到袁州，并死在那里的杨鹤的儿子。杨嗣昌很不同于杨鹤，他不但在才干上远优于乃父，而且博涉文籍，多识先朝故事，口才和文笔也颇多过人之处。以罪行而论，杨鹤的罪在崇祯时本应处死，他之得以免死戍边，还该说是得力于他的儿子杨嗣昌。在他被逮进京之时，杨嗣昌连上三疏，请代父死，他才得到了减免。崇祯七年（1634）杨嗣昌被擢任为宣大山西总督，由于杨鹤便是在任此职时而得罪的，所以杨嗣昌便上疏请辞，他说，“臣父鹤以总督蒙谴已三年，臣复何心居此职。”他这么说，原本是想，或者杨鹤可以得到宽宥，但崇祯只是下诏勉励了杨嗣昌一番，对于杨鹤还是没有理会。此后杨嗣昌又曾多次上疏论及边事，崇祯对他的才识很为赏识，崇祯九年，兵部尚书张凤翼去世，崇祯认为，本兵一职只有杨嗣昌才最合式，别人谁也顶不了他。但是由于杨鹤在袁州去世，杨嗣昌正好丁忧在家，不能任事。他在家里奉到诏命，曾连上三疏请辞。然而崇祯认定了本兵一职非他不可，执意不许，最后终于用夺情的办法，还是把杨嗣昌召回朝来，让他当了兵部尚书。
在本兵任上，杨嗣昌表现得与张凤翼大不相同，张凤翼做兵部尚书已有多年，只不过是相机办事而已，政绩平平常常，无功也无过。杨嗣昌却是放目全局，不断筹算，有时竟管到兵部以外一些事上去了。崇祯对杨嗣昌的这种做法大为称赏，曾多次向他表示：“恨用卿晚！”由于君臣相得，杨嗣昌后来竟参与上了崇祯一直在暗中进行着的与满洲谈和的事情，以至成了谈和中的主要人物。杨嗣昌非常明白，崇祯实在极想与满州媾和，但却又很怕被外面知道，而且特别怕听这个“和”字，说起这件事来，只以“就抚”作为议和的代称。杨嗣昌善体君心，把这件事干得极其隐秘，崇祯对他就更为倚重了。以杨嗣昌的所作所为而论，在他还没有入阁时，实际上已经被看得重于阁臣，到了崇祯十一年（1638），杨嗣昌与程国祥、方逢年、蔡国用、范复粹五个人，同样以礼部尚书兼东阁大学士入预机务后，他在阁臣的名次上，虽说还只是列在三四名的样子，但在实际上，当时的首辅更无法和他相比了。依例，任职各部的人在入阁后便不再兼管部务，但崇祯却特别诏示，杨嗣昌虽已入阁，兵部的事仍旧由杨嗣昌兼管。所以如此，一则是因为在军务上他是个熟手，有很多计划都是他手订的，换了别人，一时难以妥帖。其次是与满洲议和的事，和杨嗣昌一同参与着的，都是他在兵部中的一些属员，他离了兵部，办起事来就不够机密和方便了。
崇祯十三年（1640），已经被总督湖广四川一带军务的熊文灿招抚并且安置到谷城一带驻扎的张献忠，忽然又举起反旗，把队伍拉出谷城，又自由行动起来了。跟着，和张献忠同时就抚的罗汝才等九营也应和张献忠，举起了反旗。一时，稍见平寂的农民起义军，声势重又大振。这件事对于熊文灿很是不利，抚而又叛，会给他招来杀身之祸。不仅如此，由于熊文灿去总督军务，乃是由杨嗣昌举荐，他坏了事，杨嗣昌也难于逃脱干连。果然，那时便有人不断论奏，说熊文灿和杨嗣昌的关系并非一般，杨嗣昌不但保荐了他，而且在他招抚张献忠、罗汝才等人时，论奏者很多，也是杨嗣昌一力为他所举的人辩护，把不容招抚的议论硬给压了下来，才使抚局得成的。如今抚而复叛，熊文灿自然罪有应得，杨嗣昌也难辞其咎。当时不但朝论纷纷，而且川、鄂之间也顿时大乱，情势极为紧急。那时杨嗣昌被攻击得走投无路，他反复思虑，认为只有自请前往川、鄂一带督师剿叛，对他的攻击才能平静下来。寻思已定，他便上疏，自请往川、鄂一带督师平叛，借以补举荐非人之过，并以仰报圣恩。崇祯素常看重杨嗣昌，见他自请出外督师，觉得扫平流寇大有希望，便降下特旨，命杨嗣昌以阁臣出外督师，可称为“阁帅”。又特别赐给杨嗣昌尚方宝剑一柄，命他可以便宜行事，自行诛赏。临行之时，崇祯还特为设宴饯行，亲自敬了御酒三杯，还赋诗一首，以增行色。所有这些，都是前所未有的殊礼，即此也可见崇祯对杨嗣昌此行所抱的希望之大。
杨嗣昌出征之初，搞得还不坏，他连日星驰，很快赶到襄阳，并在那里设帐指挥。那时李自成正在陕右一带休整人马，没有什么活动，所以杨嗣昌可以一意来对付张献忠。他接连打了几次胜仗，打得张献忠又复向他求抚。杨嗣昌知道张献忠求抚又是他的缓兵之计，径自告诉他说，不许他就抚，只许他来投降。杨嗣昌乘胜用兵，又连连得胜，不但歼灭了扫地王曹威等，还打垮了托天王常安国、十反王杨友贤、金翅鹏刘希原等人，他们先后都归降了杨嗣昌。坚持着不肯来降的只有张献忠，他又连打了几次败仗，只好率众进入了四川。杨嗣昌认为，只要平定了张献忠，川、鄂一带便可以说已平定，可以到陕西一带去打李自成了，因而穷追不舍，也驱兵入川。入川后，杨嗣昌的部将左良玉在玛瑙山一带又打了个很大的胜仗，斩馘至三千六百有余，另外坠岩落谷而死的还有很多。但是张献忠虽经此败，却仍不肯降。他率领的都是些跟着他长期奔走，惯于跋山涉水的人。他们进了山林，奔走极为自如，牵引着杨嗣昌的人马，在山里绕开了圈子，把官军拖得疲惫不堪。而张献忠部却仍是从容自在，并且在山里不断收集了很多以前被打散的，以及别家被打散的队伍，倒使自己壮大起来。绕来绕去，张献忠最后竟甩掉了在后面追他的人马，又回向湖北。在回鄂途中，张献忠凑巧又擒杀了杨嗣昌派往襄阳的军使，得到了杨嗣昌的军符，于是以督师调兵为名，赚开了城门，使襄阳竟自不攻而下。