历史上记录的第一种预防天花的方法就是接种。这种方法于18世纪传入西欧，但此前已在中国和印度沿用数百年。这种技术也被称为人痘接种或种痘，其过程包括用针蘸取天花病变处的碎屑或脓液，然后划破接种者的皮肤。不同于吸入感染的病毒，这种方式通常会造成局部皮肤感染，但不会导致全身感染，随后接种者就能获得长期免疫。

18世纪20年代，接种术由玛丽·沃特利·蒙塔古（Mary Wortley Montagu）夫人引入英国，这缘于她与丈夫爱德华·沃特利·蒙塔古（Edward Wortley Montagu， 1716—1717年担任英国驻奥斯曼帝国大使）在君士坦丁堡（今伊斯坦布尔）一起观看了一场接种术。玛丽夫人本人患过天花，她的弟弟也死于这种疾病，所以她乐意尝试任何可行的方法来保护自己的孩子。她说服了家庭医生查尔斯·梅特兰（Charles Maitland）向君士坦丁堡的当地医生学习这项技术，并为自己5岁的儿子爱德华接种人痘。孩子在接种的一周后开始发热，但很快就痊愈并获得了免疫。

他们一家于1718年返回伦敦，之后玛丽夫人多方游说，宣传通过接种来预防天花。1721年天花在伦敦流行时，她要求梅特兰医生给她4岁的女儿玛丽接种人痘，并邀请了两位著名的医生担任见证人。人痘接种成功完成后，这一消息也就此传开。之后，人们又对新门监狱的六名罪犯和伦敦圣詹姆斯教区的一群孤儿进行接种，并未发现任何副作用。因此，国王乔治一世同意对他的两名孙女进行接种，从而推广了这项技术。

爱德华·詹纳是英国格洛斯特郡伯克利的一名乡村医生。当地有传言说挤奶女工因为感染过牛痘（一种奶牛**部位出现的自然感染），拥有光滑的皮肤[2]，所以此后会对天花免疫。这些传言可能源于本杰明·杰斯特（Benjamin Jesty），他是一名多塞特的农民，也可能是首位测试该理论的人。他在1774年用牛痘为他的妻子和孩子进行了接种，但他没有继续进行实验。我们不知道詹纳在决定亲自验证该理论前是否知道杰斯特的成果，但他后来承认了杰斯特的贡献。

詹纳决定尽可能寻找最直接的证据。他所做的实验现已闻名于世，但按照现代标准，这种实验并不符合伦理道德。他从一名被感染的挤奶女工莎拉·奈姆斯（Sarah Nelmes）的手臂上取得了牛痘疱液，并将其接种给一名未曾患过天花的孩子詹姆斯·菲普斯（James Phipps）。几周后，他给菲普斯接种了活体天花病毒，以检查其是否获得免疫保护。幸运的是，菲普斯仍然健康，当又有几名接受牛痘试验的孩子没有感染天花后，詹纳知道他有了突破性的发现，这有可能挽救成千上万的生命。

他于1798年出版了一本小册子来公布他的发现，但当时的人们对此半信半疑，有些人认为疫苗没什么用。詹纳曾因发现杜鹃鸟会在其他鸟类的巢内产卵而入选皇家学会会员，所以这些人建议詹纳继续研究鸟类学。他还遭到了来自教会的反对，而且公众也强烈反对使用动物（奶牛）来预防人类疾病（图16）。尽管存在反对意见，但天花疫苗比人痘接种更安全，所以迅速传播开来。到1801年，英国已有超过10万人接种了疫苗。在接下来的五十年中，伦敦死于天花的人数从每1000人90例以上降至15例。

用于疫苗接种的牛痘病毒最初采自自然感染的奶牛或挤奶女工，但很快就发展出了从已接种者到非免疫者之间的“手臂到手臂”接种通道。后来人们在奶牛的腹部繁殖并获取病毒，这种方法更适合大规模生产疫苗。疫苗接种对于根除全球天花至关重要。

图16 《牛痘疱或新型接种的奇妙效果》，詹姆斯·吉尔雷，1802年

当世界卫生组织于1966年发起消灭天花运动时，这种病毒早已在欧洲和美国绝迹，但当时仍在31个国家流行，并且每年造成约1000万新增病例和200万人死亡。这场运动耗资巨大，但因为这种疾病具有高致命性，即使已根除了这种病毒的国家也害怕输入病例引起新的流行，所以愿意为全球根除天花提供资金。

这项大胆的、极其复杂且昂贵的努力获得了成功，这主要取决于天花病毒、天花疾病和疫苗的一些具体特征。首先，该病毒没有动物宿主，它只会感染人类并引发一种急性病，而幸存者体内不会持续存在病毒。因为病毒无处可藏，所以只要阻断其感染链，它最终就会消失。其次，这种疾病在出现症状前不具备传染性，当患者症状加重时，使其卧床隔离即可。疾病本身具有明确的临床特征，尤其是特殊皮疹。由于没有隐性感染，所以几乎能识别并隔离所有患者。此外，该疾病的潜伏期约为两周，因此人们有机会追踪患者的接触者并提供隔离，直至确认其不具备传染性。第三，决定着这场运动成败的疫苗不但安全，而且高效。因为天花病毒是一种稳定的DNA病毒，并且只有一种主要类型，所以不太可能变异出抗疫苗毒株。

人们已生产并向全球其余的四大流行区（巴西、印度尼西亚、撒哈拉以南的非洲和印度次大陆）输出了一种在热带气候下仍然有效的活疫苗制剂。这样做的目标是将疫苗接种覆盖率提高到80%以上，即防止病毒传播的临界水平。这种方法效果显著，通过十年努力，天花传播最终被完全阻断，而埃塞俄比亚成为最后一个出现天花流行的国家。1980年，世卫组织宣告全球彻底消灭天花。

詹纳的疫苗是通过无害病毒（牛痘）刺激免疫应答，从而发挥作用。牛痘病毒与致命病毒（天花）密切相关，二者无法被人体免疫系统区分。这种方法后来被用于预防马立克氏病，这是一种由名为马立克氏病病毒的肿瘤相关疱疹病毒引起，导致家禽受到毁灭性感染的疾病。

这种疾病对鸡群的威胁最大，它能迅速杀死80%的家禽，造成严重的经济损失。匈牙利病理学家约瑟夫·马立克（Jozef Marek）于1907年首次发现了这种疾病，病禽在患病之初会有一条或多条肢体瘫痪，随后呼吸困难并最终死亡。这是因为T细胞浸润影响神经功能，并使重要器官产生肿瘤，从而引起了上述症状。当人们于1967年分离出这种病毒时，很快又发现了一种非常相似的病毒，即火鸡疱疹病毒。感染了火鸡疱疹病毒的鸡群没有产生任何不良影响，而且不再受到马立克氏病病毒的威胁。