东吴赤乌九年（246），诸葛恪向丞相陆逊呈书，拉拢关系。陆逊谢世之后，诸葛恪便被任命为大将军，假节钺，屯驻武昌，代替陆逊领荆州事务。东吴太元元年，孙权的病体每况愈下，而太子年少，乃命诸葛恪以大将军领太子太傅，总领军国大政。不久，孙权病情加重，召重臣诸葛恪、孙弘、滕胤、吕据、孙峻至病榻前，托付后事。当时，朝廷上下都注目诸葛恪，孙权虽然器重诸葛恪，但认为其刚愎自用，恐误大事。东吴宗室孙峻竭力保荐，称许诸葛恪“器任辅政，可付大事”。孙权这才放心地召诸葛恪受诏于床前。孙权对诸葛恪说：“我病得很重，恐怕再也不能见面，一切事都委托给你了！”并“诏有司诸事一统于恪，惟生杀大事然后以闻”。诸葛恪成为顾命大臣的第二天，孙权离世。然而，孙权尸骨未寒，宫廷就展开了一场激烈的权力之争。
中书令孙弘素来与诸葛恪不和，害怕受制于诸葛恪，于是严密封锁孙权死讯，秘不发丧，妄图以矫诏杀掉诸葛恪。哪知侍中孙峻将此事通知了诸葛恪，诸葛恪已有戒备，因此也动了杀机。不久，诸葛恪请孙弘前来议事，将孙弘杀于座中。诸葛恪这才为孙权发丧制服，同时采取各种措施安定吴国上下。吴帝孙亮以诸葛恪为太傅。
诸葛恪秉政的初期所采取的一系列措施，是值得肯定的。例如：他罢除每月初一告祭明堂祖庙后的听政惯例和裁撤监视文武百官的校事官等，深得朝廷内外的拥护。他豁免百姓积欠政府的债务，除去关津杂税，注意体恤民力，发展生产。由于这些政策措施的执行，吴人对他的印象非常好，“恪每出入，百姓延颈思见其状”。诸葛恪施政初期所采取的一系列措施，重心是对内，而不是向外。当时，东吴矛盾错综复杂，特别是孙权废太子和，命孙霸自杀，而立少子孙亮为太子，矛盾便达到一触即发的程度。诸葛恪辅政后，未能完全控制整个局面，所以他就把主要精力放在内政的整顿上，不对外轻启边衅。这是十分明智的。
东吴大帝孙权于太元二年（252）四月逝去，同年十月，诸葛恪锐意修复巢湖东兴堤（今安徽含山），阻遏湖水，以振军威，矛头直指曹魏。诸葛恪集中民工数万，很快就筑好东兴大堤，并且为两端筑城，命部将全端、留略各领兵千人镇守，筑堤侵入魏国疆土。魏国即刻命大将胡遵、诸葛诞等率兵七万“欲攻围两坞，图坏堤遏”。诸葛恪闻警，发兵四万，晨夜赶往赴救，遣将军留赞、吕据、唐咨、丁奉为前部。当时天降大雪，魏国兵将见留赞等兵少，根本未放在眼里。吴军乘魏将饮酒作乐之际，发起猛攻。魏军措手不及，惊扰散走，纷纷争夺浮桥逃命，桥断，人皆落水，互相蹈藉，死数万人，魏乐安太守桓嘉等也被淹死。此战，吴军获车乘牛马驴骡数以千计，资财器械堆积如山。朝廷进封诸葛恪为阳都侯，加封荆扬二州牧，督中外诸军事，赐金一百斤，马二百匹，绘布各万匹。
东兴之战虽是小胜，但使诸葛恪产生了轻敌之心。第二年春，他打算出兵攻魏。为了取得朝廷上下的支持，他特地著文论述了这次行动的必要性和可行性。在文中他强调，联蜀伐魏是吴谋求统一的唯一途径。他根据三国现状，得出吴、蜀所以今天能攻魏，在于“操时兵众，于今适尽，而后生者未悉长大，正是贼衰少未盛之时”，所以“当今伐土，是其厄会”（《资治通鉴》卷七十六）。他赞美自己叔父诸葛亮上表出师志在伐魏的精神，自己不忍“俛仰年老”，任凭仇敌强大。他最后说“若一朝陨殁，志画不立，贵令来世知我所忧，可思于后”（《三国志·诸葛恪传》）。大权在握、专断孤行的诸葛恪这时已从执政初的低头对内，而变为昂首向外了。
东吴建兴二年（253）三月，诸葛恪调发各州郡兵马，组成浩浩****的二十万大军，开始北伐。大规模的军事行动引起国内骚乱，人心渐失。诸葛恪本打算挥兵直指准南，然后俘掠百姓而归，但在众将反对之下，转而围攻曹魏的合肥新城。从四月围攻到八月，由于时值暑天，加之士兵疲劳，很多人中暑泄下，病者大半。这时，诸葛恪反而认为下面的情形不实，欲斩杀前来报告的诸营小吏，甚至撤掉将军朱异之职，迫使献策的都尉蔡林不得不策马降魏。魏军探知吴军疲惫，乃发救兵反击。诸葛恪只得撤退。撤退时，其士兵惨状不忍目睹：有的流散道路，有的顿仆坑壑，有的被魏俘虏，有的呼喊叹息。面对这一切，诸葛恪却“晏然自若”，居然在长江边驻扎大军一月，后又打算在浔阳（今江西九江）围垦开田。朝廷的诏书接二连三下来，他才不得不慢慢班师回朝。
诸葛恪一回都城，在府馆坐定，马上召见中书令孙嘿，厉声质问：“你简直大胆妄为，为什么连续拟诏？”孙嘿吓得两腿发软，因病还家。诸葛恪此时怒气未平，他还将在他出征后，凡起草过奏折的令长职司一律罢除，重新更换；动不动就呵斥部下，作威作福；又改易宿卫，挑选亲信充当；再一次严整部伍，准备北伐青州、徐州。由于诸葛恪热衷对外用兵，使吏民失望，以致朝野怨艾，但他却执迷不悟。当东吴内部矛盾更加尖锐，危及诸葛恪本人时，他仍然蒙在鼓里。
侍中孙峻曾推荐诸葛恪，并且救过诸葛恪的性命，按理诸葛恪应加强与他的团结。但孙峻并没有得到诸葛恪的恩报，反而成了他平素侮慢的对象。孙峻对此十分激愤，于是利用众人对诸葛恪的不满，在年幼的吴主孙亮面前，诬称诸葛恪企图谋变，罗织罪名，进行陷害，以图报复。东吴建兴二年（253）十月，孙峻用置酒宴恪的方式，席间亲手将诸葛恪斩杀，并夷三族。诸葛恪死时年五十一。（范传贤 杨代欣）