公元221年，刘备称帝，立即发动了夷陵之战，讨伐孙吴，替关羽报仇，欲夺回荆州。刘备此举，失去理智。赵云曾劝说：“国贼是曹操，非孙权也，且先灭魏，则吴自服。”刘备听不进去，孙权也怕两线作战于己不利，便遣使求和，刘备不从，亲自带领近十万大军从白帝顺流而下杀向东吴。孙权求和不成，也起兵应敌，拜陆逊为大都督，假节，率五万兵西击刘备。东吴战将朱然、潘璋、韩当、徐盛等都受陆逊节制。

七月，刘备派吴班、冯习等率兵四万击破吴军李异、刘阿等部，占领吴地秭归、巫县（今重庆巫山西北），留赵云于江州（今重庆市）为后援，策应主力行动，自己率大军顺江而下。公元222年正月，蜀将吴班、陈式又率水军屯据长江北岸的夷陵（今湖北宜昌东南）。一时间蜀军势不可当，吴国上下一片焦虑。面对蜀军的强大攻势和节节胜利，陆逊没有被其声势所压倒，也没有因暂时的失败而丧失信心。他从敌强我弱的实际情况出发，采取了诱敌深入、疲敌师志的战略方针，先让一步，主动放弃大片土地和战略要地，将部队撤至今湖北宜都市长江南岸的夷道和北岸的猇亭，把五六百里山区让给蜀军，完成了战略退却，待机全线反击。

陆逊战略性质的大步后退，引起部下的不满。老将韩当、徐盛等认为他怯敌，纷纷要求出击，与蜀军决战。陆逊对部下求战心切而不考虑全局的想法，一方面按剑施令“不可犯矣”，一方面陈述利害晓喻大义。他说：“备举军东下，锐气始盛，且乘高守险，难以卒攻，攻之纵下，犹难尽克，若有不利，损我大势，非小故也。”（《三国志·陆逊传》）作为一个军事统帅审时度势、知己知彼才能立于不败之地。陆逊得兵法要旨，沉着冷静排除干扰，稳健地按照自己的战略行事，捕捉最佳的决战时机。

陆逊坚守不出，刘备屡攻不下，两军相持长达半年之久，蜀军失去锐气，弱点开始暴露出来。刘备把十万大军屯驻在从巫峡至夷陵的一百余里的山地上，分散四十余营，陆逊担心刘备水陆俱下，这样蜀军居高临下扑向荆州，在平川上打消耗战，胜负难料。现在刘备把蜀军屯在漫长的山谷间，无所作为，意气沮丧。陆逊把反攻时刻定在了公元222年六月，正是暑势之时，采用火攻，致使蜀军全线崩溃，刘备也差点成了俘虏。这一仗，陆逊创造了中国战争史上以弱胜强的光辉战例。孙权加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，改封江陵侯。