据有荆州，是孙权的既定国策。但赤壁战后，他除了原有的江夏郡及分长沙为汉昌郡，无所收益。本得南郡，又不得不忍痛借予刘备，以成掎角之势，共御曹操。他曾遣使告刘备，求共取巴蜀。刘备欲独吞益州，诡称“宗室被攻，而不能自救，无面目以立于天下”，不准孙权染指。孙权派兵推进，刘备部署关、张等大将加以阻拦。后刘备自取益州，孙权闻之大怒，说：“猾虏乃敢挟诈！”（《三国志·鲁肃传》）

建安十九年（214），孙权令诸葛瑾去索回荆州诸郡。刘备说：“吾方图凉州，凉州定，乃尽以荆州与吴耳。”孙权对刘备借地不还，一再以虚假之词拖延很恼怒，便设置长沙、零陵、桂阳三郡长吏，去强行接管。不料，他们统统被关羽赶了回来。孙权即派吕蒙、鲁肃领兵攻取，自驻陆口（今湖北嘉鱼西南），为诸军节度。吴军很快拿下三郡。刘备急速从成都领兵下公安（今湖北公安）。双方剑拔弩张，大战一触即发，适逢曹操领军入汉中，刘备怕益州有失，遣使向孙权求和。孙权也因力量不足，令诸葛瑾回报。双方又重申盟好，于是中分荆州：长沙、江夏、桂阳东属孙权；南郡、零陵、武陵西属刘备。

建安二十二年（217），吕蒙接替鲁肃督荆州诸郡。他劝孙权放弃进攻徐州，转而西攻关羽，全据荆州，发展势力。孙权深以为然。于是，他放弃孙、刘联盟，向曹操请降，窥测时机，谋夺荆州。两年后，关羽重兵围襄阳，后方空虚。孙权上书曹操，求袭关羽。曹操许以事成后孙权独占荆州。孙权袭杀关羽，向曹操奉上关羽首级，同时进献贡奉。曹操表孙权为骠骑将军，假节，领荆州牧，封南昌侯。

公元221年，刘备领兵伐吴，欲夺回荆州。孙权一方面以陆逊为大都督，率朱然、潘璋、韩当、徐盛等大将拒之，另一方面向魏文帝曹丕“遣使称臣，卑辞奉章”。曹丕接受孙权的投降，拜孙权为吴王。东吴群臣以为不应接受魏国封号，孙权说：“昔沛公亦受项羽拜为汉王，此盖时宜耳，复何损邪？”并遣使称谢。曹丕乘机索求大批珠宝异物。东吴群臣又反对，说：“贡有常典，魏所求珍玩之物非礼也，宜勿与。”孙权说：“彼所求者，于我瓦石耳，孤何惜焉？”他认为，刘备大军压境，舍珍玩求保荆州，是“以轻代重”；况且曹丕为帝，自己称臣，所求不过如此，和他哪有理可讲；因此，“皆具以与之”。

孙权低声下气向曹魏称臣，一再遣使纳贡，奉献方物。曹丕受到迷惑，孙权避免了魏的攻击，得以全力对蜀。吴黄武元年（222）三月，陆逊大败刘备，最后确立了对荆州的统治权。

最初，孙权称臣于曹魏，魏国谋臣刘晔就指出，孙权并非诚心。因此，曹丕曾要求孙权送太子为人质。孙权面对魏使浩周，流涕沾襟，指天为誓，表明心迹。当孙权打败刘备后，“魏乃遣侍中辛毗、尚书桓阶往与盟誓，并征任子”，孙权一一拒绝。曹丕大怒，于公元222年九月发兵，一路出洞口（今安徽和县），一路出濡须，一路围南郡，攻打孙权。孙权慌忙调兵遣将相拒。但是，当时境内“扬、越蛮夷多未平集，内难未弭”，他不得不“卑辞上书，求自改厉”。他说：“若罪在难除，必不见置，当奉还土地人民，乞寄命交州，以终余年。”然而曹丕不再上当受骗，要见到人质太子孙登，才肯罢兵。孙权无可奈何，只得应战。

既然曹魏翻脸，而荆州已在手中，孙权就在这年十二月派使向刘备求和。次年，刘备病死，孙权又“遣立信都尉冯熙聘于蜀，吊备丧”。同时，孙权仍然表示臣服于魏，遣冯熙使魏与之周旋，继续麻痹曹魏。直到蜀国邓芝使吴，孙权才完全断绝了与魏的关系，又重新与蜀结盟，共拒曹魏。