曹操大军南下，刘琮投降，刘备溃败。曹操便给孙权下战书，称“今治水军八十万众，方与将军会猎于吴”。江东君臣，震恐失色，孙权也不知如何是好。经诸葛亮、周瑜、鲁肃等人的分析和劝说，孙权决意联刘抗曹。他拔刀砍座前奏案说：“诸将吏敢复言当迎操者，与此案同！”（《三国志·周瑜传》）由于孙、刘联合，协力同心，在赤壁大败曹军。刘备上表孙权行车骑将军，领徐州牧。孙权承认刘备为荆州牧，“进妹固好”，发展同盟关系。

赤壁大战后，孙权分地置郡，整顿内部，巩固地盘。建安十六年（211），自京（今江苏镇江）徙治秣陵；次年，改秣陵名建业（今江苏南京）。曹操在荆州败北，转而从徐、扬攻孙权。孙权闻曹操将领来攻，采吕蒙之策，在濡须水入江口修筑坞堡待敌。

建安十八年（213）正月，曹操攻濡须口（今安徽无为），出兵攻占水中沙州失利。孙权数次挑战，曹操坚守不出。孙权乃乘船观曹军营塞。曹操令弓弩手放箭。“箭著其船，船偏重将覆，权因回船，复以一面受箭，箭均船平，乃还”。孙权为了引诱曹军出战，又乘轻便船从濡须口入曹军水寨。曹将请战，曹操不许，令军中严密戒备，弓弩不得妄发。孙权船行五六里，回转时还奏起军乐。孙权“舟船器仗军伍整肃”，曹操见了，喟然叹曰：“生子当如孙仲谋！”两军相持不战月余后各自退还。

次年，孙权纳吕蒙之言，亲征皖城。他以吕蒙、甘宁为将督众攻城，很快攻下城池，俘获庐江太守朱光及男女数万口。其后，他又领军十万攻合肥，攻而不克。孙权在逍遥津遭张辽袭击，险些被擒，凌统、吕蒙以死保卫，赖战马跨越津桥才得以幸免。两年后，曹操又领兵屯于居巢（今安徽桐城），攻濡须。双方交战互有胜负。不久，曹操引兵退去。

此间，孙、刘因荆州归属而发生尖锐矛盾。孙权为避免两面受敌，于建安二十二年（217）春，“令都尉徐详诣曹公请降”。曹操“报使修好，誓重结婚”，应允与孙氏再次通婚。孙权便把精力转向荆州。