东汉末太尉乔玄有两女，皆天姿国色，称大乔和小乔。孙策娶了大乔，周瑜娶了小乔。

建安四年（199）袁术病死，其妻子余部往依庐江太守刘勋。孙策以计引诱刘勋进攻上缭，然后从背后偷袭皖城，一举赶走了刘勋。刘勋失去了立足之地，只得与部下数百人投奔曹操。其时，曹操正与袁绍对峙，不愿与孙策交恶，故将其侄女许配给孙策的小弟孙匡，又为其子娶了孙策的堂叔之女，还举荐了孙策之弟孙权为茂才。

攻破刘勋之后，孙策为报父仇，进讨刘表的部将黄祖。建安四年十二月八日，孙策大军进抵黄祖所屯之沙羡（今湖北武汉）。十一日黎明，孙策率领周瑜、孙权、吕范、程普、黄盖等将佐大举出击。孙策亲自在马上擂鼓，兵士借风放火，弓手千弩齐发，大胜黄祖，斩首二万余人，一万余人溺水而死，缴获船只六千余艘，其他财物无数，并且生俘黄祖妻息男女七人，黄祖只身逃走。

建安五年（200），曹操与袁绍大战于官渡。这时，陈瑀之从兄子陈登任广陵太守，治射阳，他为报陈瑀兵败之仇，积极策划进攻孙策。孙策大举出兵，计划先讨平陈登，然后挥师直捣许都，准备挟天子以令诸侯。军行至丹徒，孙策外出射猎。他驰马疾追一鹿，从骑落在后面。突然，事先埋伏的许贡的三个宾客举弓向他射来。孙策奋力射杀一人，自己也中箭落地，受了重伤，另外两人被赶到的孙策从骑击毙。许贡原是吴郡太守，被孙策所杀。许贡的小儿子及宾客亡匿江边。他们侦知孙策常爱独自追猎野兽，故伺机报仇。孙策中箭，医嘱静养可治。可是孙策性情急躁，他引镜自照，见面容憔悴，对左右说：“这样一个丑样子，还有面目见人吗？”于是他扔了镜子，大发脾气，缝合的创伤破裂，当夜就死了。这时孙策只有二十六岁。临终，他把印授交给了其弟孙权。孙策对孙权说：“举江东之众，决机于两阵之间，与天下争衡，你不如我；举贤任能，各尽其心，以保江东，我不如你。”孙策又嘱张昭、周瑜尽心辅佐。就这样，开创江东基业的孙策与世长辞了。