公元219年，刘备从曹操手中夺取了汉中，又派刘封、孟达攻取汉中郡东面的房陵、上庸等地，势力迅速扩大。这年七月，刘备称“汉中王”。与此同时，关羽北伐，围困曹仁于襄阳，生擒曹操派来援救的大将于禁。关羽威震华夏，曹操打算从许昌迁都以避其锋。正当隆中路线胜利发展之时，中道发生了变化。由于关羽自恃勇武，藐视孙权，破坏了联盟。关羽在长江上游，他的发展也使得孙权震恐。于是，孙权趁关羽在襄阳城下与曹军打得难分难解的时候，派大将吕蒙偷袭荆州。关羽腹背受敌，兵败被杀，刘备失了荆州。公元222年，刘备称帝，建立了蜀汉。他不听臣下劝阻，亲率八万蜀兵伐吴，替关羽报仇，要夺回荆州，结果刘备在夷陵被孙吴大将陆逊打败，全军覆没，蜀国元气大伤。

公元223年二月，刘备在白帝城卧病不起，自知不久于人世，他把丞相诸葛亮请到白帝城，安排后事。刘备对诸葛亮说：“你的才干胜过曹丕十倍，必能安邦定国，成就大业。假如嗣子刘禅可辅就辅，如不成器，你可取而代之。”诸葛亮泪流满面，跪在地上诚恳地说：“臣一定竭心尽力效忠贞之节，死而后已。”四月，刘备死于白帝城永安宫，终年六十三岁。

诸葛亮受到刘备遗命辅孤，改元建兴，肩负了兴复汉室的重任。他日夜操劳，政事无论大小，都要亲自过问。

蜀国的南部地区叫作南中，有四个郡：越嶲郡，当今四川西昌地区；牂牁郡，当今贵州西北部和云南东部地区；益州郡，当今云南中部地区；永昌郡，当今云南西部地区。南中自古以来是夷越之地，居住着叟、青羌、僚、濮等多个民族，西汉时称西南夷。南中的豪强大姓和夷帅，总想割据自立，称霸一方。吴、蜀交恶，孙权又派人来策动，遥署益州郡大姓雍闿为永昌太守。公元222年，越嶲郡夷帅高定起兵叛乱，在刘备死后竟称起王来。公元223年，雍闿与郡人夷帅孟获联兵反蜀，杀了益州郡太守正昂，又把诸葛亮派去的新太守张裔流放到吴国。太守朱褒也举郡叛应。南中四郡，三郡反叛，只永昌郡王伉与郡功曹吕凯坚守待援。

后主建兴三年（225），诸葛亮经过两年的“闭关息民”休养政策，恢复了实力。这时，诸葛亮也安排好了内政外交，一切准备就绪，于是在这一年亲率大军南征。出发时，参军马谡前来送行。诸葛亮向他询问破敌之策。马谡说：“南中夷人恃险不服，不可用武力征服，要紧的是征服他们的心。用兵的道理，要攻心为上，攻城为下，心战为上，兵战为下。”诸葛亮十分赏识。

蜀军兵分三路。诸葛亮率主力为西路军，进击越郡的高定叛军，马忠率东路军攻打牂牁郡的朱褒叛军，李恢率中路军直指叛乱中心益州郡，吸引叛军主力雍闿等人，策应东西两路从侧背迅速推进。在蜀军强大的攻势下，叛军节节败退。西路军杀了高定，东路军平了朱褒。公元225年五月，诸葛亮率军穿过人烟稀少的山岭，渡过波涛汹涌的泸水，经过艰苦的行军，逼近益州郡。这时雍闿已被高定部下杀死，孟获成了叛军首领。孟获在南中各民族中有很高的威望。诸葛亮决定对孟获采取攻心战术，下令全军在战斗中要生擒孟获，不许伤害。孟获战败被擒，心中不服，诸葛亮放了他。就这样一捉一放，前后七次。诸葛亮还要放他，孟获不走了。他对诸葛亮说：“公，天威也，南人不复反矣！”

孟获投降后，三路大军在滇池（今云南晋宁）胜利会师，为了有效地控制南中，诸葛亮采取了改善民族关系的政策，尊重民族习惯，保留原来的部落组织和渠帅的地位。县以下的官吏委任部落渠帅担任，孟获等有威望的夷帅调到成都去做官。任用能贯彻“和夷”政策并熟悉当地情况的人担任郡太守和降都督（管理南中的军事长官）。诸葛亮把叛乱中心的益州改名建宁郡，化大为小，把南中四部增置为越嶲、建宁、永昌、云南、牂牁、兴古六郡。对桀骜不驯的豪族部曲加以节制。诸葛亮把他们迁到成都和内地，有一万多家，并且从中选出精壮男子编成一支军队，号称“飞军”。这支军队骁勇善战，成了蜀国北伐军中的一支精锐部队。对南中的经济发展，诸葛亮也极为关注，派人教当地的少数民族使用牛耕，务农植谷。还开发南中矿产物产，如金、银、丹、漆、耕牛、战马等，不断运往蜀中。南中的开发，使蜀国益加富饶，这里也成为支持北伐的一个后方基地。