曹操平定关中，解除了西顾之忧，建安十七年（212）十月，领大军征伐孙权。行前，他去信软硬兼施，诱迫孙权降服，没有结果。次年正月，曹军至濡须口（今安徽无为），与东吴军交战，攻破吴军长江西岸营地，俘获其都督公孙阳。孙权即率七万大军迎战。曹军一部夜间乘船到一沙洲，孙权派军包围，三千多曹兵被杀，数千人落水而死。曹军受挫，不再轻易出战。

孙权几次挑战，曹操不理，孙又两次亲自乘船观看曹操大营，曹操仍不敢出击。当他看到孙权军队整肃时，禁不住发出“生子当如孙仲谋”之叹。两军相持一月多后，各自退军。此后，曹操几次对孙权用兵都没有多少战果。

建安十九年（214），刘备夺得益州。曹操视刘备为天下英雄，怕他进窥汉中，威胁关中，决定先对汉中下手。次年，曹操调遣十万大军攻汉中张鲁。张鲁出降，曹操势力伸向巴中一带（今四川嘉陵江、渠江上游地区）。

刘备受到侵扰，派兵出击。张飞战败张郃，曹军退到南郑（今陕西汉中南郑区）。曹操调夏侯渊镇守汉中，自己抽身回中原。

建安二十二年（217），刘备进军汉中，曹操领军至长安声援。刘备进展顺利，斩大将夏侯渊，汉中曹军危急。曹操领兵从长安出斜谷，赴汉中，与刘备对阵。两军僵持，曹操不能夺回汉中。汉中成了“食之无味，弃之可惜”的鸡肋。不得已，曹操于建安二十四年（219）五月放弃汉中，还洛阳，把战线收缩到陈仓（今陕西宝鸡）一带。

此时，关羽向襄、樊发起进攻，曹操利用孙、刘间的矛盾，解除了樊城之围。建安二十五年（220）正月，曹操领兵从摩陂（今河南郏县）回到洛阳，不几天就病逝了，终年六十六岁，后被追尊为太祖武皇帝。

曹操临死前一月，孙权上书劝他当皇帝，他的部属听说后，以陈群、夏侯惇为首也纷纷进言，劝他顺天应民，代汉称帝。曹操却回答：“若天命在吾，吾为周文王矣。”他认为即使当皇帝的条件已具备，时机已成熟，自己也不当，而让自己的儿子去当。果然，不到一年，其子曹丕代汉称帝，建国号魏。中国历史正式进入了三国时期。