窝阔台汗六年（1234年）年初，蒙、宋联合灭金后，蒙古与南宋仅隔一条淮水。蒙古违约，不肯将河南地归还南宋。南宋不敢坚持原议，反而让蒙古占领了陈州（今河南淮阳）、蔡州（今河南汝南）西北的大片土地。南宋也想乘金国灭亡、河南处于空虚的状态之机，收复洛阳、汴京（今河南开封）、归德（今河南商丘）等地。蒙古和南宋的冲突势所难免。

同年六月，宋朝在各方面都准备不足的情况下，仓促出兵汴京。庐州知州全子才奉命率军万人进至汴，汴京人立即举事响应。汴京军民杀死蒙古所立的长官崔立等人，迎接南宋军队。宋将赵葵率兵五万进入汴京。七月，宋将张迪率兵进攻洛阳，也受到洛阳民众的欢迎。但是，由于河南经历连年战乱，到处是断壁残垣，田野荒芜，粮饷极度缺乏，宋军士气大受影响。蒙古军在都元帅塔察儿的率领下进攻洛阳。洛阳城中缺粮，宋军只得退出。在汴京的赵葵也因无粮饷，再加上蒙古军掘黄河堤放水，不得不退出汴京。昏庸的宋朝君臣又把收复失地的希望寄托于和议。但是，由于南宋曾经接受过将陈、蔡西北之地归属蒙古的要求，窝阔台便以此为理由把这次出兵归罪于南宋先启边衅，召集诸王贵族大会，决定进攻南宋。

窝阔台汗七年（1235年），蒙古兵分两路进攻南宋。东路由皇子阔出率诸王口温不花、国王塔思、汉将张柔、史天泽等统兵攻宋荆襄和长江中下游；西路由皇子阔端率元海塔海，汉将刘黑马等率兵攻取四川。南宋的防御重点是以襄阳为中心的镇北军。该军全部由招募的中原豪杰组成，骁勇善战。七月，东路口温不花部攻唐州（今河南唐河县）。十月，塔思部攻陷枣阳后南下攻郢州（今湖北钟祥）。宋军坚守，塔思未能破城，掳掠大批人口和牛马数万头而还。同月，西路阔端军进入巩昌（今甘肃陇西）。原金国守将汪世显投降。阔端大喜，命其率兵攻宋，同时要求他约束部队，不要扰民。年底，蒙古军将宋军包围在青野原。宋将曹友闻知后说：“青野原是入蜀的咽喉要地，决不能丢失。”便率兵星夜前往援救，击退了敌军。解青野原之围后不久，曹友闻率兵援救大安（今陕西宁强北），击退汪世显部，并扼守仙人关，挡住了蒙古军的攻势。

窝阔台汗九年（1237年）十月，东路蒙古军口温不花、史天泽部再度南下攻占光州，在复州（今湖北天门）打败南宋水军，并迫使复州宋军投降。接着又转攻寿春（今安徽寿县）、黄州。宋将陈珙率兵援黄州，击退蒙军。同月，西路蒙古军攻克夔州（今四川奉节）。

窝阔台汗十年（1238年）年初，东路塔思蒙古军队抄掠安庆府（今安徽潜山）后北返。九月，察罕、张柔率80万大军围攻庐州（今安徽合肥），宋将杜杲死守，迫使察罕退兵，然后派水军扼守淮河，派其子杜庶率勇将占文德、聂斌等精兵强将埋伏在要害之地。蒙古军无法前进，只好北撤。两淮得以稳定。宋将孟珙收复了荆襄等地。

窝阔台汗十一年（1239年），蒙古军接连三次败于孟珙手下。南宋收复了襄阳，樊城、光化、信阳等地。同年八月，蒙将塔海等率兵80万入蜀，攻占重庆、万州、夔州等地。但出川时，在归州（今湖北姊归）大垭寨遭到宋将陈珙的阻击，未能顺流而下进入湖湘。孟珙乘胜收复夔州。次年二月，蒙古按竺部再攻万州，在夔门击败宋军。窝阔台汗十三年（1241年）十月，东路蒙古军再围安丰。十一月，达海绀、汪卜显等部进攻成都、汉都（今四川广汉）、遂宁（今四川遂宁）、叙州（今四川宜宾）、泸州（今四川泸州）、资州（今四川资中）等地。同月，窝阔台去世，皇后乃马真称制，继续进攻南宋。

自从窝阔台汗七年（1235年）蒙古大举进攻南宋以来，荆襄、两淮、四川的许多地区遭到**。蒙军虽从这些地区掠夺了大量财物，但在各地遭到宋军民的抗击，损失也不少，蒙古贵族一面进攻，一面也派使者来宋议和。南宋也于嘉熙二年（1238年）和嘉熙四年（1240年）两次派人到蒙古议和，但均未达成和议。

在此期间，双方无大战，而各有胜负。宋朝于淳祐二年（1242年）曾任命余玠为四川安抚置制使，收复了被蒙古占领的一些州县，改革弊政，安抚遗民，招聘贤才，并想出兵收复汉中地区，但没有成果。而蒙古由于贵族宗室内部矛盾的尖锐化，直到蒙哥即汗位到海迷失后二年（1250年）之前，也未能对南宋发动新的大规模进攻。