杨玄感大举义旗造反对隋炀帝来说，不仅使他精心策划志在必得的第二次征讨高句丽的战争计划成为泡影，而且极大地动摇了其统治。隋统治集团公开分裂，杨玄感公开打出推翻隋炀帝的口号，要“废昏立明”,大扫了隋炀帝的威风，极大地削弱了隋炀帝的统治地位，客观上推动了农民起义的进一步发展，使日益壮大的农民起义由经济斗争转为推翻隋炀帝残暴统治的政治斗争，而不再是单纯的避役抗税，剽掠资财。农民领袖纷纷称王称帝，敢于主动向隋军发动攻击，夺取重要城镇，反隋炀帝暴政的斗争由此掀起了第二次**。
当时“山东遂大乱”,各地农民起义风起云涌。如河北有张金称、王须拔等农民军二十七支，多者十余万，少者也数万，屯据州县，建营山泽”,其下酋帅也有名称，或云乞见敌、嫌头才、彻春顽、勿惜死，又结聚村落，百十为群如黑社、白社、青特、胡驴之号，浮云贼、忽律贼。至此，隋王朝在河北的郡县系统陷于瓦解。大业九年(613)八月戊申(初七),隋炀帝下诏： “盗贼籍没其家”,即便如此，也没有吓倒造反的农民。
在时，小股农民起义到处都有， “郡县官因之各专威福，生杀任情”。残酷的镇压更激起了农民的反抗情绪，起义迅速蔓延到江南、岭南及西北秦陇一带。八月乙卯(十四日),有陈填等率农民军三万，攻陷信安郡(今广东高要)。九月己卯(初八),山东济阴(治今山东定陶西)人吴海流、东海(治今江苏连云港)彭孝才举兵起义，有众数万。庚辰(初九),有梁慧尚率众四万，攻陷苍梧郡(治今广东封开县)。丁酉(二十六日),东阳(今浙江金华)人李三九、向但子聚众至万余。一个月之间，就有数起农民反隋暴政的起义在全国不同地区同时爆发。
响应杨玄感的余杭(今浙江杭州市)刘元进十万农民军虽未渡江北上，得知杨玄感失败后，即“转掠江左”。时有吴郡(治今江苏苏州市)还俗道士朱燮，曾任昆山县学博士，也率学生数十人起兵，苦役者“赴之如市”。又有晋陵(今江苏武进)民管崇隐居常熟，志气倜傥，自吹有王者相，被乡党捧为首领起义。隋炀帝命虎牙郎将赵六儿率兵马屯江都县扬子，分五营以防备江南造反者。管崇派其部将陆颛北波长江夜袭赵六儿，攻破其两营，收缴军器物资，众至十万。朱燮、管崇共迎刘元进，推为盟主，占据吴郡(治今江苏苏州),刘元进称天子，朱燮、管崇各为尚书仆射，署置百官，毗陵(治今常州)、东阳(治今浙江金华)、会稽(治今浙江绍兴)、建安(治今福建福州)豪杰多响应，杀隋郡县长吏，隋廷对江南郡县逐渐失去控制。
为平息叛乱，隋炀帝又派将军吐万绪、鱼俱罗率兵南渡长江进剿江南农民军，刘元进率军频战，互有胜负。朱燮、管崇合军十万，退保曲阿(今江苏丹阳),结栅以拒官军，相持百余日，被吐万绪击败，后屯毗陵(今常州市),又败，管崇等五千余人战死。子女被俘者三万余口。隋军乘胜解会稽郡围，数战皆捷，恢复隋在江南的郡县。“然百姓从乱者如归市，贼败而复聚，其势益盛。”刘元进退到福建境内，隋炀帝命吐万绪、鱼俱罗再进剿，但士兵疲敝，吐万绪请求息甲稍作休整，明年春天再剿。
隋炀帝于是改任江都宫丞王世充发淮南兵数万渡过长江，进剿刘元进，刘元进率军拒战，杀官军数千，王世充退保延陵栅，义军各持茅草因风纵火，官军大败，窘迫中将弃营逃遁，突然风向改变，火势直扑义军，刘元进退走，王世充乘机反扑掩击，大破义军，自后连战皆捷，越杀越勇，刘元进、朱燮败死于吴(今苏州)。余众或降或散，王世充召先降者于通玄寺焚香起誓，约降者不杀，散走的义军原欲逃入海岛，听说王世充誓不杀降，相继出来投诚，结果被王世充全部抓了起来，活埋于黄亭涧，死者三万余人。幸存者转相警告，复相聚起义，据险为寨，官军讨伐不尽。王世充杀人虽多，却并未平息江南叛乱，反而使民变越来越多。而隋炀帝却认为刽子手王世充有将才，益加宠信。
隋炀帝在不断调兵遣将镇压各地农民起义的同时，又命天下郡县和驿站筑城，加强防卫力量。大业九年(613)十月丁丑(初七),有吕明星率领的农民军数千人围攻东都，被隋武贲郎将费青奴击败斩首。这时，山东境内以长白山(今章丘县东北)为根据地的王薄、孟让等领导的农民军又发展到余十万人，渤海格谦和孙宣雅也都各拥众十万。格谦自称燕王，孙宣雅自号齐王，四出攻击隋郡县，使“山东苦之”。
有的起义军直接把攻击矛头对准隋炀帝。河北唐县人宋子贤善幻术，自称弥勒佛出世，能变佛形，远近信奉者“日数百千人”,准备以召开佛教的无遮大会为名，举兵袭击隋炀帝高阳(今河北定县)行在所，因密泄被捕遇害，其党千余家受到株连被杀。佛教徒反隋炀帝的还有扶风(今陕西凤翔)桑门(和尚)向海明，自称弥勒出世， “人有归心者，辄获吉梦”,吸引大批信徒，京畿王辅地区的民众翕然奉之，称为大圣。向海明举起反隋旗帜，众至数万，十二月丁亥(十八日),向海明和尚也自称皇帝，改元白鸟。隋炀帝诏派太仆卿杨义臣前往进剿。
这时山东章丘人杜伏威和临济人辅公柘亡命后参加下邳人苗海潮领导的农民军，被苗部众奉为主帅，杜伏威自称将军，转战淮南，用火攻烧死进剿的隋将宋颢，力量逐渐壮大。
大业九年(613)这一年，农民起义向纵深发展，不仅广度上大大超过以前，起义烽火燃遍大江南北，而且就组织形式而言，也有明显提高，不少义军突破保山守泽的框框，联合其他义军共同作战，多次击破官军的围剿，使起义烽火越烧越旺。隋炀帝的残酷镇压也越来越凶，对造反民众的惩罚也更加野蛮。隋炀帝认为犯上作乱必用严刑，不久前自己亲自主持修定的比较宽仁的《大业律》被抛在一边，要用严刑峻法制服民众的反抗。然而， “譬如辽东死，斩头何所伤”,人不畏死，奈何以死畏之。人的最基本的生存权都被暴君剥夺，处在死亡线上挣扎的广大民众只能以死相拼。面对暴虐的镇压，民众更加愤怒，举家老小成批成批地加入了农民起义反抗暴政的行列，致使“举天下之人，十分之九为盗贼，皆盗武马，始作长枪，攻陷城邑”。除西南四川地区因受兵役遥役骚扰相对较少而比较安定外，全国东南西北已到处都燃起了农民起义的烽火。