同西方近现代哲学转型期企图开辟哲学发展新方向的其他哲学家一样，皮尔士把对笛卡尔哲学传统的批判当作其哲学探索的重要出发点。他早在1868年就在《逻辑规律有效性的基础》等文章中指出，笛卡尔主义是人类精神活动的障碍，要求对它的一些基本哲学概念重新审视，使哲学发展走上新的道路。

笛卡尔哲学在西方哲学史上的主要意义在于，它在理性主义旗帜下推动了西方哲学的认识论转向。中世纪的经院哲学把理性置于信仰之下，人们不是依靠理性和知识而是按照宗教信仰来规范自己的行动。笛卡尔以普遍怀疑为手段对信仰的权威发动了挑战，并要求人们凭借自己生而固有（天赋）的理性能力、运用理性推理的方法去建立无所不包的、确定的、绝对可靠的知识体系。笛卡尔以后的许多西方哲学家的具体理论各有特点，但在要求从少数毋庸置疑的基本原理或观念出发来建立确定和可靠的知识体系上则大体上走的是笛卡尔所开辟的道路。这条道路就是被许多现代西方哲学家称为基础主义的道路。皮尔士是较早察觉到笛卡尔哲学这种具有为基础主义奠基意义的西方重要的哲学家之一。他由此把笛卡尔看作近代哲学之父，认为大部分近代哲学家都是以不同的方式效法笛卡尔。因此他对笛卡尔主义的批判在一定意义上就是对整个近代哲学传统，特别是基础主义传统的批判。尽管有些西方哲学家不赞成皮尔士对笛卡尔的批判，但当他们自己以及其他一些人批判笛卡尔时，却仍然不得不直接或间接地援引皮尔士。

皮尔士对笛卡尔传统的批判主要有如下两个方面。

首先，他认为作为笛卡尔哲学出发点的普遍怀疑实际上不能成立，只能看成是一种虚构。在人们的具体的和现实的认识过程中必然存在着没有正当理由加以怀疑的东西，不应对一切都加以怀疑，人们应当做的是进入到具有共同性的合理的探索过程之中，而不是去怀疑那些没有正当理由加以怀疑的东西。离开具体和现实的认识过程而去作普遍怀疑是一种非时间性的认识方式，它没有越出同一自我的范围。所以他说，“我们不能从完全的怀疑开始”，“不要佯装对我们在内心并不怀疑的东西在哲学上加以怀疑”，普遍怀疑“完全是一种自我欺骗，而不是真正的怀疑”（5.265）。在人的认识和行动中不能仅仅是怀疑，而必须有一定的信念，要将认识和行动看作是一个具体和现实的探索过程，也就是肯定它的现实性和时间性。

其次，皮尔士认为被笛卡尔当作唯一不能怀疑的“我思”未能越出自我的狭隘范围，由之出发来肯定知识和观念的确定性和绝对可靠性意味着认为个体意识的直观具有确定性和绝对可靠性，认为“凡我清楚地确信的任何东西就是真的”（5.265）。皮尔士否定知识和观念具有这样的确定性和绝对可靠性。他认为个人并不是一种孤立的、确定的存在，而是处于“共同体”，即社会中的存在，处于行动和实践过程中的存在。人的知识也不可能是孤立的个人的自我确认，而只能是人们之间在不同条件和因素下进行商讨的过程，也就是共同体中进行的不断的探索。在科学研究中，不同领域的研究有不同的结果，它们彼此支持，并以此拓展自己的范围。真理并不只是个人的事情，而是一个社会过程。经院哲学尚且肯定在圣人和教会中的各种商讨，而笛卡尔则将真理归结为超越共同体的自我的确认，把自明性当作第一原理，因而在这方面反而倒退了。

皮尔士在批判笛卡尔传统时之援引中世纪经院哲学，不是全盘否定笛卡尔以来近代西方哲学发展所取得的进步，更不是要求从笛卡尔倒退到经院哲学。他只是认为笛卡尔没有从批判经院哲学中得出正确结论，反而抛弃了经院哲学中本来存在的关于现实的人类精神活动的多样性的因素，而后者则超越了绝对理性主义的局限性。

总的说来，皮尔士对笛卡尔传统的批判主要是反对其认识论的直观性和绝对性，特别是反对把知识看作个人作为主体的自我确定，而强调应当将其看作是“共同体”中充满活力的不断商讨的过程，即具有现实性和社会性的实践和探索过程。知识并非确定的、绝对化的和终极的东西，而只能存在于这样的探索过程之中，不断受到否定和批判。皮尔士认为，笛卡尔主义的关键所在简单说来，就是以确定性的知识体系取代具体现实的展开过程，各种反笛卡尔主义的共同之处则在反对其对确定性的追求。他自己反对笛卡尔主义的主要之点也正在于此。

皮尔士企图由此实现其对传统哲学的改造，将其从有关确定性的知识论转向有关现实性的实践论，也就是将以认识论为中心的传统形而上学改造为一种强调探索和实践过程的实践哲学。他所要论证的正是人类探索的现实过程，也就是从科学和理性出发具体探索展开这一过程所需要的各种现实要求。换言之，不是去探究这一过程的具有确定性的标准，而是探究这一过程是如何现实地展开的。而这正是他的实用主义实践观的基本含义。他对西方近代哲学的态度以及他自己的全部哲学理论在不同程度上都体现了这种基本思想倾向。